开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信号转导通路是将细胞表面信号转导至细胞核的重要信号通路，该通路通过影响动物细胞内基因的转录和调控，从而引起细胞增殖、 分化、 转化以及凋亡等生物学反应[1]。目前在哺乳动物细胞中共发现了5条MAPKs信号通路，包括细胞外信号调节激酶（ERK, Extracellular regulated protein kinases）、c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase, JNK/SAPK）、p38激酶同工酶（p38A、p38B、p38C和p38D）、ERK3/ERK4以及ERK5[2]。
RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路（ERK通路）是一个进化保守的信号级联反应通路，可以转到细胞表面受体信号，从而促进细胞增殖及存活[3]。正常生理条件下ERK信号通路对于保持细胞稳定以及调节细胞生长具有重要作用，并且被多级反馈调节通路严格控制。首先RAS（Rat sarcoma）家族蛋白（小GTP酶）被上游细胞表面的受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTKs）、G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors, GPCRs）、Toll样受体以及细胞因子受体,通过鸟苷交换因子（guanine nucleotide-exchange factor, GEF）激活，使RAS从非活性的GDP-bound构象转化为活性的GTP-bound构象，这个结构的改变导致RAS可以激活级联通路里的第一个激酶RAF（Rapidly accelerated fibrosarcoma）。RAS利用高亲和力与RAF N端两个区域（RAS结合域、半胱氨酸富集域）结合并将RAF从细胞质招募到细胞膜使RAF二聚和激活，活化的RAF通过C端磷酸化并激活下游的丝裂原激活的细胞外信号调节激酶（Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK），进而激活ERK激酶。活化的ERK可以磷酸化若干激酶以及转录因子如核基质（Elk1, c-Fos）、细胞质基质（RSK, paxillin）等，从而导致基因表达的改变，进而开启细胞周期进程、分化、蛋白质翻译、逃避死亡等程序[4]（图1）。
图1. RAS-RAF-MEK-ERK级联信号通路
ERK是细胞外调节蛋白激酶的简称。到目前为止，RAS-RAF-MEK-ERK通路中共鉴定出2个ERK亚型：ERK1（360个氨基酸）和ERK2（379个氨基酸），二者具有90%同源性[5]，并且共享相同的下游底物[6]。
当ERK1/2被MEK激活后，Thr202/Thr183和Tyr204/Tyr185会被磷酸化，进而改变N端构象使N端与ATP结合。靠近ATP结合域的口袋是一个调节与Mg离子结合的、保守的DFG模块，DFG模块对于酶的催化效力以及磷酸基团转移非常关键。然后信号由N端转移到C端，进而磷酸化一系列底物[7]。
ERK的底物非常广泛，已鉴别出的就多达200余种，分布在细胞膜（EGFR, VGFR等）、细胞质（DUSP6-MKP-3等）、细胞骨架（cortactin等）以及细胞核（Elk-1等）。正是因为ERK底物的广泛性，才使得MAPKs通路可以介导多种细胞进程[8]，比如ERK的底物RSK可以控制细胞生长、存活以及运动；Elk-1和 c-Myc可以控制细胞增生；骨架蛋白控制亚细胞定位；桩蛋白以及钙蛋白酶参与细胞迁移等[9]。
到目前为止，BRAF抑制剂以及MEK抑制剂在抗肿瘤领域取得了较大成功，但是随着临床应用的开展，发现无论是单独使用BRAF抑制剂，或者BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合用药，多数患者在一年以内病情会再次恶化[10]（获得性耐药）。除此以外，约 10%~15% 携带B-RafV600E 突变的肿瘤患者对 BRAF抑制剂以及MEK抑制剂不敏感（固有耐药）[11]。因此，BRAF和MEK抑制剂耐药性的问题，成为目前需要解决的关键科学问题。
与BRAF和MEK抑制剂相比，ERK抑制剂首先会再次阻断由对BRAF和MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞所表现出的MAPKs通路的再次活化 [12]，克服现有的耐药性问题。其次，长时间通过靶向激酶的药物治疗肿瘤不可避免的会产生耐药性突变，如上文提到大量BRAF和MEK突变。但是到目前为止，肿瘤细胞中几乎没有观察到ERK1/2的突变。同时，ERK抑制剂的临床前实验结果显示出相比于BRAF和MEK抑制剂更好的效果。
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