一、课题背景
锥形蜗牛（芋螺属）的毒液具有独特和广泛的化学多样性，因为它们是受进化压力的驱动，以改善猎物捕获和自我保护的物种。人们认为这些蜗牛是通过产生结构和功能多样性的神经毒素的专门捕食者。因此，芋螺毒素被公认为基于肽的治疗的新兴来源。他们中各种各样的小二硫键桥连肽（即芋螺毒素）的能力使其非常独特。到目前为止，潜在的500,000种毒液组分中只有0.1％已经在功能和结构上进行了调查。
最大的一组特征肽是alpha;-芋螺毒素（属于超alpha;家族）的家族，是肌肉和神经元亚型烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的选择性拮抗剂，作为竞争性拮抗剂在nAChR乙酰胆碱结合位点起作用。nAChRs是一种可以在特定神经元质膜和突触后肌肉神经接点形成配体门控离子通道的胆碱能受体。由于nAChR在调节神经递质释放，细胞兴奋性和神经元整合中具有重要作用，因此nAChR功能障碍已应用于各种严重病症如癫痫，肌无力综合征，精神分裂症，帕金森氏病和阿尔茨海默病等。
二、 要解决的问题
芋螺毒素是包含10至30个氨基酸残基的二硫化物丰富肽，最初从属于芋螺属的海洋蜗牛毒液。近年来，基于神经毒潜力，芋螺毒素作为调节各种离子通道功能的新型镇痛药受到广泛关注。 特别是以烟碱乙酰胆碱受体的有效和特异性抑制为特征的alpha;-芋螺毒素构成了芋螺毒素的最大家族之一。然而，天然存在限制量的alpha;-芋螺毒素阻碍了对这些潜在的药用候选物的进一步研究, 一种芋螺中可能同时含有6种以上的alpha;-芋螺毒素，其靶位分子均为nAChR受体。
本课题通过对alpha;-芋螺毒素的结构改造，主要研究四种多肽CTX-6,CTX-7,CTX-8和CTX-9的抑制活性，筛选出较好的镇痛多肽。
三、 可行性分析
芋螺毒素属于锥形蜗牛毒液中二硫化物丰富的肽毒素类大家族，可以作用于广谱的离子通道和受体，根据其目标分为不同的亚型。由于它们对不同的nAChR亚型具有独特的选择性，所以alpha;-芋螺毒素在nAChR研究中有极大价值。由于nAChR与芋螺毒素复合物的晶体结构不完全相同，所以计算机模拟结合诱变数据有望揭示分子识别机制，可以控制alpha;-芋螺毒素与nAChR在分子水平上的相互作用。准确测定alpha;-芋螺毒素对AChRs的结合模式，可以有效地设计alpha;-芋螺毒素类似物，具有改善对nAChRs的效力或选择性。
初步实验表明，合成的辅助肽具有调节一些不同nAChR亚型的功能。作为配体门控阳离子通道的成员，烟碱乙酰胆碱受体介导快速突触传递。它们广泛分布在原始和进化先进生物体的周围和中枢神经系统中。由于nAChRs在脊椎动物的外周和中枢神经系统中都是必需的，因此寻找具有亚型选择性的新的肽作用于nAChRs是有意义的，并且会涉及一些神经变性疾病如帕金森病，阿尔茨海默病，抑郁症和烟草成瘾人类。
通过动物实验，对CTX-6、CTX-7、CTX-8和CTX-9的镇痛活性与副反应进行检测，方法简便经典，适合药品的初步筛选。
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