基于UPLC-Q-TOF/MS尿液代谢组学的羊脂油炙淫羊藿温肾助阳增效机制研究
一、综述
1、淫羊藿：淫羊藿为我国传统的补益中药， 小檗科淫羊藿属植物，始载于《神农本草经》，有重要的药理作用，是重要的药用植物。《中国药典》有记载，淫羊藿可以补肾阳、强筋骨、祛风湿[1]。现代中药研究证实，淫羊藿具有良好的补肝肾、强筋骨、祛风湿、提高免疫力、抗衰老、抗肿瘤等药理作用[2]，引起了全世界学者的广泛重视。
淫羊藿有生品和炮制品的分别，炮制方法有清炒、盐炙、酒炙和油炙等，而采用羊脂油炮制的方法最为普遍，且在药典有收录。传统炮制理论里，淫羊藿经羊脂油炮制后，增强了淫羊藿温肾助阳的作用[3]。临床研究发现淫羊藿生用与制用功效迥异，生品祛风湿、坚筋骨力胜，羊脂油炙后增强温肾助阳作用，多用于治疗阳痿、不孕[4-5]。随着中药药理学研究的不断推进，人们对淫羊藿的药理研究发现其还具有抑制破骨细胞、促进成骨细胞成长、镇静、抗抑郁、加强免疫功能、抑菌消炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等作用。中国是全世界淫羊藿的分布中心，在淫羊藿的研究和开发利用等方面具有非常大的优势。我们应当开展细致和深入的研究，形成淫羊藿的产业链，为人类的健康事业做出贡献。
2、代谢组学：代谢组学（metabonomics）是研究生物体（植物，细胞，体液等）受刺激或扰动后，其代谢物质组随内源代谢、遗传变异、环境变化乃至各种物质进入代谢系统的特征和影响的学科，是继基因组学、转录组学、蛋白质组学后出现的新兴组学，现已成为系统生物研究的重要组成部分[6]。代谢组学是一种新兴的组学方法，与中医药理论的整体观相一致，广泛应用于中医症候本质，重要整体药效评价与作用机制研究等。尽管目前在中药炮制中的应用还处于起步阶段，却为利用现代生物学语言阐释传统中药炮制理论提供了可能[7]。
代谢组学是以群组指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标。其研究对象是一些参与生物体系新陈代谢、维持生物体正常功能和生长发育的小分子化合物的集合，主要是相对分子质量小于1000的内源性小分子[8]。分析手段主要包括核磁共振（NMR），气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-质谱（LC-MS）和超高效液相-四级杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF/MS）等谱学技术。代谢组学中采用的化学计量学和生物统计学方法包括主成分分析（PCA）、层次聚类分析（HCA）、非线性映射（NLM）等非监督分类方法，以及偏最小二乘法-判别分析（PLS-DA）、正交偏最小二乘-判别分析（OPLS-DA）、k-最近邻法（KNN）、神经网络（NN）等监督分类方法[9]。代谢组学的出现为研究中医药提供了全新的思路和工具[8]。由于代谢组学具有的整体性、系统性、综合性的特点，与中药多组分、多靶点、整合调节作用以及中医药理论理论的整体观、动态观、辩证观的特征相吻合，故代谢组学已成为研究中医征候本质、中药整体药效、作用机制、安全性、种质资源以及质量控制等的重要途径[10]。在中医学者看来，人是一个整体，人体的各个组成部分是相互关联、相互制约的，人生活在自然环境、社会环境中，必然受到自然与社会环境各种变化的影响，人类在适应自然和社会环境的斗争中维持着机体的正常生命活动。因此，建立符合传统中医药自身特点、科学表征其整体疗效的药效评价体系，揭示其多组分、多靶点协同作用的机制，是中医学关键科学问题研究的重中之重，从传统中医药中寻找有效药物是医药领域的发展趋势之一[11]。运用代谢组学是把人体作为一个完整的系统，从方法学上来说，有融整体、动态、综合分析于一体的特点，运用这种集成的技术，能够从代谢网的终端表象来研究得到生物体的功能水平，能够更加优秀地研究一些复杂性疾病的机制和药物的代谢模式。通过运用代谢组学来认识疾病的过程，与中医的整体观、系统观和辨证论治不谋而合，并且在不同的生理、病理状态下，人体必定存在特定的代谢模式。因而脏腑生理和病理关系与体内代谢产物的变化必定联系紧密，故更能反映出中医证候的本质[12]。近年来的许多科研活动都是基于代谢组学的方法，定性、定量分析了生物的最终代谢产物如血液、尿液等等，使得对中医证型的实质研究有了很多新的见解，揭示出了中药方剂在复杂病变的疗效的优势，给中医药复杂理论体系的研究提供了新的思路和方法[13]。
3、炮制机理的研究：中药炮制是我国人民在数干年的医疗实践中不断总结、改进、发展形成的一套传统制药技术，和中药复方一起构成了祖国医药学的两大鲜明特色。
目前对中药炮制机理研究所采用的方法主要有:应用化学方法进行研究;应用实验药理学方法进行研究对中药活性成分吸收与代谢的研究[14]。可以看出，目前对中药炮制机理的阐述主要是从该过程的两端即化学成分的变化和药理药效的变化以及对中药活性成分的吸收转化的角度 ，但是中药作用于人体是一个干预系统（中药/复方）应答系统（生物机体）相互作用整合的生物学过程。干预系统受到生物机体的作用而发生ADME，而生物体受到干预系统的影响而产生药效或毒性，同时生物机体系统受中药系统作用后将会在体内源性代谢组上产生应答，而这种应答可以用代谢组学来准确表征。淫羊藿炮制后在体内的吸收代谢发生变化而产生增效作用，同时机体受炙淫羊藿系统作用后会在内源性代谢物组发生变化，而内源性代谢物组变化特征模式提供了药物作用机制和作用靶点的信息。所以，通过追踪淫羊藿炮制前后对肾阳虚机体内源性代谢物组的组成和水平的变化，可以整体评价炙淫羊藿的温肾助阳作用与增效机制。因此，本实验拟利用代谢组学的思路和方法，研究淫羊藿炮制后引起机体内源性代谢物的变化，从一个新的视角解释炙淫羊藿温肾助阳的增效机制，并从生物体代谢角度进一步阐明炙淫羊藿的炮制机理[15]。
二、拟研究的问题
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