一、课题背景
认知障碍是一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。认知障碍主要分为阿尔茨海默型认知障碍、脑血管性认知障碍、二者并存的混合型认知障碍[1]。阿尔茨海默病（Alzheimerrsquo;s Disease, AD）是认知障碍最常见形式，是由德国神经病理学家Alois Alzheimer于1906年首先发现的一种慢性进行性的神经退行性疾病，约占认知障碍的50%-70%，其临床特点是隐袭起病，逐渐出现记忆力衰退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍[2]。近年来，AD的发病率逐年攀升，根据《2019年世界阿尔茨海默病报告》，目前有超过5000万人患有认知障碍，到2050年这一数字预计将增加到1.52亿[3]。AD已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手，严重危害人类的生命健康，并带来大量的社会问题如经济负担，生活照料困难等[4]。
阿尔茨海默病有两个主要的病理特征：一是在大脑皮层和海马区神经细胞外出现beta;-淀粉样蛋白（beta;-amyloid, Abeta;）聚集形成的老年斑（Senile plaque, SP），二是脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles, NFTs）[5]。另外，突触和神经元功能障碍和丢失，乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）等神经递质的大量降解，也是常见的病理改变[6]。
AD的病因及其发病机制尚未明确，为此，研究人员提出多种病因假说，包括胆碱能假说，Abeta;异常沉积假说，Tau蛋白假说，自由基损伤假说，钙稳态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说等，其中，前三种假说的影响力最大[1]。在这三种假说中，胆碱能假说是较早公认的AD学说，在FDA批准的四种治疗AD的药物多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galantamine）、利伐司替明（Rivastigmine）、美金刚（Memantine）中，前三种药物都是以胆碱能假说为基础[7]。ACh是脑组织中重要的神经递质，胆碱能假说认为，脑内ACh水平的降低，可能是AD患者产生学习和记忆力衰退，认知功能障碍的重要病因。因此，通过抑制脑内胆碱酯酶的活性，提高ACh的水平，就可以改善AD的症状，延缓AD的进程[8]。
在人体内主要有两种胆碱酯酶，分别是乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）和丁酰胆碱酯酶（Butyrylcholinesterase, BChE）。其中，AChE特异性识别并水解ACh，而BChE并不是ACh的主要代谢酶，更像是AChE的替代品，因此在早期的研究中，研究较多的都是AChE的抑制剂，例如FDA批准上市的Donepezil、Galantamine、Rivastigmine等。但这些药物在AD症状的缓解中只起到了轻到中度的作用，并不能防止神经元丢失、脑萎缩，以及后续的认知功能的进行性退化[7]。这可能与AD患者脑内胆碱能神经受损，AChE表达水平降低，而BChE表达水平升高有关[9-10]。另外，BChE还被证明与Abeta;有着密切的关系。在BChE基因敲除的小鼠脑内，Abeta;斑块的水平降低[11]；注射神经毒素Abeta;25-35对BChE基因敲除的小鼠的认知功能无明显影响，而对野生型小鼠的认知功能影响更为严重[12]。综上所述，相比于抑制AChE，抑制BChE可能是治疗AD更有效的策略。
除了有效性之外，BChE抑制剂在安全性方面也比AChE抑制剂更有优势。尽管研究人员十分关注AChE抑制剂的中枢靶向性，但其组织选择性仍不高，从而难以避免地带来外周M样副作用，相反，BChE基因敲除的小鼠生长正常，且中枢神经系统没有明显异常症状，说明抑制BChE不会引起明显的副作用[13]。这可能是因为在AD患者中，胆碱能系统的改变只发生在中枢，而外周还是以AChE为主来代谢ACh。综上所述，选择性地抑制BChE的安全性更高。
基于BChE在有效性和安全性方面的优势，本课题将根据前期工作中发现的具有新骨架的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂S06-1001，运用现代药物设计策略等手段继续对其进行进一步的结构改造以及成药性优化，从而获得结构新颖，并具有改善认知障碍作用的小分子化合物。同时，本课题将对得到的小分子化合物开展多方面的体内、体外生物评价，得到初步构效关系，以期为开发治疗中后期阿尔兹海默症的小分子打下坚实的基础。
- 要解决的问题
对BChE进行生物信息学研究：通过查阅已发表的文献，充分了解BChE的结构、生物功能、与AD的关系、以及其现有的抑制剂；
BChE抑制剂先导化合物的发现：在信息学分析的基础上，基于BChE与配体的共晶结构，生成药效团模型。利用药效团模型筛选已知结构的化合物分子库，通过虚拟筛选得到出具有全新骨架、高活性和高BChE选择性的先导化合物；
设计合成路线：设计合成路线并合成先导化合物，并在基础上进行衍生物设计，丰富化合物结构；
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