聚丙交酯-乙交酯的合成文献综述

 2022-12-03 06:12
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聚丙交脂-乙交酯（PLGA）的合成

  1. 拟研究或解决的问题
  2. 熟悉药用高分子材料合成的一些方法以及表征手段
  3. 研究利用两步合成法制备PLGA的工艺
  4. 学习利用DSC、熔点、红外、核磁等方法表征PLGA
  5. 研究的主要目的和意义

聚丙交酯—乙交酯（PLGA）是一类有着广泛应用前景的可生物降解材料, 不仅无毒、无刺激性, 而且具有良好的生物相容性、可吸收性以及环境可生物降解性。近10年来,随着生物技术的不断开发和进步, PLGA 越来越多地被用作缓、控释系统的骨架材料, 用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要长期使用的药物, 其优点可在几周或几个月甚至1—2年内以一定速率释放药物, 维持有效血药浓度, 提高生物利用度; 同时减少药物的给药次数, 进而, 降低药物的毒副作用。因此,PLGA的使用不仅增加了病人的顺应性, 提高了治疗效果, 而且减少了用药总量。特别对于需要长期持续给药、半衰期短的蛋白质和肽类药物,PLGA是相当理想的载药系统。

目前，PLGA已被美国FDA批准可用作注射用微囊、微球及埋植剂等剂型的药用辅料，但国内还没有相关产品，我们准备对PLGA合成工艺进行研究。

  1. 采用的研究手段和方法

根据相关文献，研究利用两步合成法制备PLGA，先将乳酸、乙醇酸（或它们的衍生物）分别脱水环化，二聚成乙交酯和丙交酯两种单体，再把两种交酯单体按不同比例开环共聚。用DSC、红外等手段对产品进行表征

  1. 课题研究进度安排

时间

研究安排

3.4 ~ 3.10

确定所选课题，查阅相关文献资料

3.10 ~ 3.18

撰写开题报告

3.19 ~ 4.1

上传开题报告，分析实验思路，设计实验，准备实验器材

4.1 ~ 5.15

开展实验，记录实验过程，获取数据，总结分析实验结果

5.15 ~ 5.25

撰写论文初稿并上传

5.25 ~ 6.5

修改完善初稿，上传论文终稿，准备答辩ppt

五．文献综述

聚丙交脂-乙交酯（PLGA）的合成

1.introduction简介

聚丙交酯—乙交酯（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）是由丙交酯（lactide）、乙交酯（glycolide）单体经开环聚合反应（Ring Opening Reaction，ROP）制得的线型高分子聚酯[1][2][3]，是丙交酯、乙交酯的共聚物（copolymers），结构如下：

早在上世纪50、60年代，科学家们便已合成得到了聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA），由于其可被生物降解（biodegradable）以及良好的生物相容性（biocompability）、无毒（nontoxic）的特点[1]-[4]，被经批准可用作医用手术缝合线[1][5]；70年代，合成的到了聚丙交酯—乙交酯（PLGA），它兼有两种材料的优势，同时又弥补了两种材料的不足，可根据不同需要通过改变两种单体配比来调节其性能[5]；过去的30年中，这些生物降解高分子材料又被广泛用于药物缓释控释释放系统（DDS），并且已被FDA批准可用作注射用微囊、微球及埋植剂等剂型的药用辅料[4][5]，已上市或即将上市的PLGA 产品有普罗瑞林PLGA缓释制剂，布舍瑞林PLGA皮下植入剂，那法瑞林PLGA肌肉注射微球剂，诀诺酮的PLGA微球制剂等[5][6]。

PLGA为浅黄色或无色的物质，PLLGA和PDLGA为半晶体，PDLLGA为非晶体。PLGA的分子量、单体组成比例、合成方法不同，其热学性质如结晶性、玻璃化温度和力学性能如挤压成型等也不同。如丙交酯、乙交酯摩尔比1:9的PLGA，其熔点为191℃，玻璃化温度为39℃；而丙交酯、乙交酯摩尔比1:l的PLGA50，玻璃化温度为47℃。直接溶液聚合合成的PLGA熔点为135℃，玻璃化温度为50℃；由乙交酯和丙交酯开环共聚合成的PLGA，其熔点为145℃，玻璃化温度为55℃[5]。

PLGA的生物降解特性使得它能被广泛用于缓控释制剂的药物载体、包合材料。聚合物的生物降解是一个非常复杂的过程，降解主要取决于聚合物分子的大小、结构、微生物的种类及温度、O2 、pH、酶等因素[8]。一般认为PLGA生物降解要经过二个阶段，“溶蚀”和“吸收”。首先在有水环境中，PLGA 聚合物表面在微生物或细胞释放的酶促进下，酯键发生水解，大分子链逐渐断裂，转变成低分子聚合物；接着按完全分解过程，使一次分解产生的低分子量中间生成物，逐渐脱落溶解，转变成生物体自身所含、并能代谢的乳酸和羟基乙酸，最终生成二氧化碳、水等产物[5][7]。

2.plga合成方法介绍比较

目前，聚丙交酯—乙交酯可通过以下两种方法合成：1.间接合成法：即利用丙交酯、乙交酯两种单体通过开环共聚反应合成，可以得到高分子量的共聚物，力学性能较好；2.直接合成法：即利用乳酸、乙醇酸直接脱水聚合，得到的共聚物分子量较低[1]-[8]。

间接合成法是目前采用较多的合成方法，即用乳酸、乙醇酸先合成丙交酯、乙交酯单体，再利用开环聚合反应（Ring Opening Polymerization，ROP）制备PLGA。

常见的开环聚合是先将乳酸、乙醇酸（或它们的衍生物）分别脱水环化，二聚成乙交酯和丙交酯两种单体，再把两种交酯单体按不同比例开环共聚。这种制备方法常用的催化剂有锡、锌、铝等[10]，其中辛酸亚锡是目前公认效果较好、活性高、应用较多的催化剂，H.R.Kricheldorf等人认为其催化机理为通过插入与引发剂共同引发聚合反应[8][11]。聚合反应过程中，乙交酯、丙交酯单体间通过酯键相连，产物是线型聚酯高聚物。这样得到的PLGA为无规共聚物（Ran-PLGA），其组成可用不同投料比进行控制，因此较常用。例如可以控制投料75%丙交酯和25%乙交酯反应，合成PLGA75/25。但实际上，由于乙交酯和丙交酯具有不同的竞聚率， Ran-PLGA的无规程度和组成重现性难以严格控制。特别是乙交酯投料比较高时，由于其竞聚率高于丙交酯，易生成少量溶解性差的聚乙醇酸（PGA），难以得到组成均一的Ran-PLGA[5]。

另一开环聚合路线是将乙醇酸（实验中用氯乙酸）和乳酸脱水环化，制成乙丙交酯单体，乙丙交酯单体再开环聚合得PLGA的交替共聚物（Alt-PLGA）。为了与无规共聚物的PLGA50/50区分，一般记为PLGA50。该聚合物结构规整、组成固定、降解性能较稳定，更便于应用，尤其是作为药物缓释载体的应用。但是，PLGA50的合成路线也比较复杂，特别是乙丙交酯单体来源不易，其成本比Ran-PLGA还高[4][5][7]。

直接合成法，顾名思义即是以乳酸和乙醇酸为原料，在溶液中或熔融状态下直接脱水共聚成PLGA，而不经过交酯开环聚合的过程，这方面的文献报道不多。直接合成法缺点是聚合反应是可逆的，因此得到的PLGA相对分子质量较低，多是一些低聚物，副反应较多，杂质难以分离，脱水条件苛刻，反应装置复杂，后处理中不易除尽残留的溶剂，但其原料来源广泛，反应步骤较少[1]-[8]。

工艺

间接合成法

直接合成法

开环共聚

开环均聚

原料

丙交酯（自制）

乙交酯（自制）

乙丙交酯

乳酸

乙醇酸

反应条件

较温和

较温和

苛刻

生成物

Ran-PLGA

Alt-PLGA(PLGA50)

Ran-PLGA

优点

1.投料比可控制，较常用。

2.反应条件温和。

3.后处理简单。

1. 聚合物结构规整、组成固定、降解性能较稳定，更便于应用

1.原料来源广泛

2.反应步骤较少

缺点

1. 无规程度和组成重现性难以严格控制。

2.易生成PGA

1.乙丙交酯单体来源不易，其成本比Ran-PLGA还高

2. 合成路线比较复杂

1.得到低聚物

2.副反应较多，杂质难以分离

3.脱水条件苛刻，反应装置复杂

4.后处理中不易除尽残留的溶剂

3.间接合成法路线

3.1丙交酯、乙交酯单体的合成、纯化、表征

丙交酯，即3，6-二甲基-1，4-二氧环己烷-2，5-二酮[11]，熔点一般为90~125℃左右，白色针状结晶，有一定的旋光度，易吸水并水解。丙交酯微溶于乙醇，易溶于酮类和乙酸乙酯等。丙交酯分子中含有2个手性碳原子，存在着4种光学异构体：L-丙交酯、D-丙交酯、外消旋丙交酯（D，L-丙交酯）和内消旋丙交酯（meso-丙交酯）。等量的L-丙交酯和D-丙交酯混合得到外消旋丙交酯。内消旋丙交酯经常不是目标产物而是不希望得到的副产物[11]-[13]。

丙交酯通常以乳酸为原料制备。Kulkarni等首先报道了通过D，L-乳酸的脱水环化制备D，L-丙交酯。丙交酯的合成通常采用两步法，即乳酸在真空状态及一定温度下分子间脱水酯化，生成乳酸低聚物（oligomer）；在较高的温度和催化剂作用下，乳酸低聚物进行被称为“背咬和(back-biting)”的催化酯基转移反应，催化解聚得丙交酯[9]-[11]。反应式如下：

丙交酯的制备一般分2个阶段。第1阶段，乳酸加热浓缩除去游离水，在减压下分子间脱水反应（除去结合水）制备得乳酸低聚物，低聚物分子量通常在500-2000Da之间；第2阶段，乳酸低聚物加热解聚（thermal unzipping reaction）生成丙交酯，反应可被金属或金属氧化物催化，加快反应速度、降低温度，产物可通过蒸馏分离得到。

具体操作是按投料比将乳酸和催化剂加入到连接有温度计、搅拌和蒸馏头等装置的三颈烧瓶中，油浴逐步升温，并抽气减压，脱水低聚；升温，在接近真空条件下进行，反应温度在200一240℃之间，蒸馏得到丙交酯。

影响丙交酯合成的因素较多，如温度、压力、反应时间、催化剂等，但最主要的是催化剂的种类及用量、脱水温度、解聚温度和压力。首先，催化剂的影响，乳酸低聚物发生分子内酯交换反应，从而解聚为丙交酯，催化剂的金属原子与低聚物上羰基氧原子形成配位键是促使解聚的关键，目前可采用的催化剂有氧化锌、三氧化二锑、锡的氧化物、氯化物、金属化合物、质子酸型催化剂和稀土催化剂等。但按安全、高效、制造简单和价廉易得等要求， 现在主要用锌和锡的化合物。其次是催化剂的用量，用量过少乳酸低聚物分子量太小，乳酸反应不完全，过多则加速脱水聚合形成较大分子量乳酸低聚物，不易解聚成丙交酯。第三，脱水温度一般不超过140℃，调节适宜的压力，既蒸馏除去生成的水，又不能让过量乳酸蒸出。最后，解聚阶段是丙交酯合成的关键阶段，一般温度控制在180-240℃C，接近真空条件下反应，温度过低乳酸低聚物不易解聚，温度过高会引起一些副反应，如焦化、氧化、碳化及分解[5][11][12][13]。

得到的丙交酯还需要用乙酸乙酯重结晶和真空干燥，除去杂质[14]。

乙交酯的合成方法与丙交酯类似，但反应温度、时间有一些差异，反应温度要高10~20℃，反应时间长1-2h；纯化依旧用乙酸乙酯重结晶，真空干燥除去溶剂[5][15]。

合成得到的丙交酯、乙交酯可通过DSC、熔点、红外、核磁、X射线等方法进行分析表征，以下是具体文献数据，可参考比较[1][2][5][11][12][15]。

表征

D，L—丙交酯

乙交酯

熔点

124-126℃

84℃

红外

1760cm-1 ~ 羰基（酯基）

3000cm-1，2920cm-1 ~ C—H伸缩振动

1300cm-1-1400cm-1 ~ C—H弯曲振动

1260cm-1，1100cm-1 ~C—O—C伸缩振动

930cm-1 ~ 环骨架振动

1760cm-1 ~ 羰基（酯基）

3000cm-1 ~ C—H伸缩振动

1260cm-1，1100cm-1 ~ C—O—C伸缩振动

核磁

delta;=1.70ppm 二重峰 强度比1:1

delta;=5.05ppm 四重峰 强度比1:3:3:1

delta;=4.95ppm 单峰

3.2 PLGA的合成、纯化、表征

间接合成法的第2步即是开环聚合反应（ROP），开环聚合反应摒弃了直接缩聚反应条件苛刻、反应时间长、后处理溶剂残留的问题，可以在160-200度的温和条件下反应，所得产物分子量较高，适合生物医药行业应用，已被广泛采用。

许多有机金属化合物含有空的d轨道可进行配位，催化开环聚合反应，如Al， Sn， Nd， Y， Yb， Sm， La， Fe， Zn， Zr， Ca， Ti等等，反应机理主要有以下两种[9]：

第1种机理是某些有机金属化合物作为催化剂，通过与羰基氧配位激活单体，而后亲和基团进攻引发单体开环聚合反应；第2重机理是有机金属化合物作为引发剂，金属醇盐先与羰基氧配位，单体酯键断裂同时金属离子与氧连接，称为“插入-配位”机理[9]。

目前，辛酸亚锡（stannous octoate）是使用最为广泛的开环聚合反应催化剂，可催化多种聚酯的ROP合成，而且它还被美国fda批准作为食品添加剂，所以适合用来合成药用级别的PLGA。其催化机理类似于上述第二种机理，实际反应中，辛酸亚锡要先与醇反应，转化为锡的醇盐Sn（OR）2作为真正的反应引发剂initiate，通常选用正十二醇1-dodecanol/月桂醇lauryl alcohol[4][5][9][17]。

PLGA合成的具体操作是丙交酯、乙交酯及催化剂辛酸亚锡的纯化，真空加热开环共聚，反应后处理与产物纯化[18]-[20]。

丙交酯、乙交酯在使用之前要用乙酸乙酯重结晶三次以上，除去杂质，真空干燥24h后，低温干燥保存备用。

该反应主要影响因素是丙交酯/乙交酯的纯度、杂质水的含量、反应温度、真空度、催化剂及用量等。其中原料的纯度影响较大，少量水分会导致原料、产物的水解，反应不完全，收率较低，反应温度一般控制在160-200度，过高过低都会降低产率，反应应在接近真空下进行，时间在10h左右。

得到的PLGA粗品用无水二氯甲烷溶解后，加入无水甲醇使之沉淀，过滤洗涤后，60—70度真空干燥至少48h以除去残留溶剂，干燥保存即可[1][2][18]-[20]。

合成得到的PLGA可通过DSC、GPC、粘度、熔点、红外、核磁、X射线等方法进行分析表征。

六．参考文献

  1. Cynthia Drsquo;Avila Carvalho Erbetta， Ricardo Joseacute; Alves， Jarbas Magalhatilde;es Resende， Roberto Fernando de Souza Freitas， Ricardo Geraldo de Sousa.Synthesis and Characterization of Poly(D，L-Lactide-co-Glycolide) Copolymer.Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology， 2012， 3， 208-225
  2. Menemse K_IREM_ITC_I-G uml;UMuml;USDEREL_IO GLU， Guml;unday DEN_IZ.Synthesis， Characterization and in Vitro Degradation of Poly(DL-Lactide)/Poly(DL-Lactide-co-Glycolide) Films.Turk J Chem.23 (1999) ， 153-161.
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  4. 刘苗苗，张政朴. 药用缓释材料聚乳酸-乙醇酸共聚物的研制. 天津药学 Tianjin Pharmacy.2007年2月，第19卷，第1期
  5. 张楠楠.乙/丙交酯及其共聚物的合成与结构性能研究.西北工业大学硕士学位论文.2007年3月
  6. 郭圣荣.药用高分子材料人民卫生出版社.2007年第1版
  7. 吴颖，郭士明，唐闻.生物降解聚酯———聚乙丙交酯的合成研究及应用.化工新型材料，第28卷.1999-7-27
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  9. C. Jeacute;ocirc;me and P. Lecomte， “Recent Advances in the Syn- thesis of Aliphatic Polyesters by Ring-Opening Polym- erization，” Advanced Drug Delivery Reviews， Vol. 60， No. 9， 2008， pp. 1056-1076.
  10. J-M Raquez， R Mincheva， O Coulembier， and P Dubois.4.31Ring-Opening Polymerization of Cyclic Esters: Industrial Synthesis，Properties， Applications， and Perspectives
  11. 李　南，姜文芳，赵京波，杨万泰.D ，L - 丙交酯的合成与纯化.石油化工.2003 年第 32 卷第 12 期
  12. 黄晓琴，黄俊芳，张会琴.丙交酯合成进展.武汉生物工程学院学报.2007年3月第3卷第1期
  13. 于江涛，马海洪.丙交酯合成研究的进展.聚酯工业.第22卷第2期.2009年3月
  14. 张宁，张俊杰. 丙交酯纯化方法的改进. 河北联合大学学报(自然科学版).2011年第02期
  15. 杜锡光，陈　莉，梁奇志，陈学思.乙交脂( GA) 的合成及表征.东北师大学报自然科学版.2003年9月.第35卷第3期
  16. 肖田鹏飞，王睿.乙交酯合成技术进展.工业技术.中国科技信息2013年第13期
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  20. Sachiko Kaihara， Shuichi Matsumura， Antonios G Mikos amp; John P Fisher.Synthesis of poly(L-lactide) and polyglycolide by ring-opening polymerization.Nature Publishing Group.1 November 2007;doi:10.1038/nprot.2007.391

聚丙交脂-乙交酯（PLGA）的合成

  1. 拟研究或解决的问题
  2. 熟悉药用高分子材料合成的一些方法以及表征手段
  3. 研究利用两步合成法制备PLGA的工艺
  4. 学习利用DSC、熔点、红外、核磁等方法表征PLGA
  5. 研究的主要目的和意义

聚丙交酯—乙交酯（PLGA）是一类有着广泛应用前景的可生物降解材料, 不仅无毒、无刺激性, 而且具有良好的生物相容性、可吸收性以及环境可生物降解性。近10年来,随着生物技术的不断开发和进步, PLGA 越来越多地被用作缓、控释系统的骨架材料, 用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要长期使用的药物, 其优点可在几周或几个月甚至1—2年内以一定速率释放药物, 维持有效血药浓度, 提高生物利用度; 同时减少药物的给药次数, 进而, 降低药物的毒副作用。因此,PLGA的使用不仅增加了病人的顺应性, 提高了治疗效果, 而且减少了用药总量。特别对于需要长期持续给药、半衰期短的蛋白质和肽类药物,PLGA是相当理想的载药系统。

目前，PLGA已被美国FDA批准可用作注射用微囊、微球及埋植剂等剂型的药用辅料，但国内还没有相关产品，我们准备对PLGA合成工艺进行研究。

  1. 采用的研究手段和方法

根据相关文献，研究利用两步合成法制备PLGA，先将乳酸、乙醇酸（或它们的衍生物）分别脱水环化，二聚成乙交酯和丙交酯两种单体，再把两种交酯单体按不同比例开环共聚。用DSC、红外等手段对产品进行表征

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