开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
3，5-二咖啡酰基奎宁酸和4，5-二咖啡酰基奎宁酸是从传统中药杏香兔耳风中分离得到的抗炎活性成分杏香总酚萜中提取的两种二咖啡酰基奎宁酸。先前的研究表明，这两种成分能够抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞 RAW264.7 的炎症反应，通过抑制髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）介导的核因子-kappa;B （nuclear factor-kappa B，NF-kappa;B）的核转移及转录，从而抑制 NF-kappa;B 下游的信号通路活化，减少白细胞介素 6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-alpha;（tumor necrosis factor alpha;，TNF-alpha;）、NO 的分泌。
炎症风暴（cytokine storm）又被称为细胞因子风暴，与多种传染性和非传染性疾病有关，是由病原体感染、药物等多种因素诱发的全身系统性炎症反应。炎症风暴疾病涉及一个由细胞类型、信号通路和细胞因子组成的复杂、相互关联的网络。INF-gamma;、IL-1、IL-6、TNF和IL-18是在炎症风暴中通常水平升高的关键细胞因子，被认为具有中枢免疫病理作用。起初炎症开始于局部组织，机体产生一定量的细胞因子和趋化因子，在局部范围内控制炎症，但是有些病原体能通过多种手段逃脱免疫系统大量繁殖，使免疫系统发生紊乱。循环系统中的促炎细胞因子和趋化因子（包括 IL-1、 IL-6、IL-17、IL-12、TNF-alpha;、IFN-alpha;、IFN-beta;、IFN-gamma;、 MCP-1等）水平升高，导致了巨噬细胞、其他免疫细胞和内皮细胞的活化，释放更多的细胞因子进一步活化更多免疫细胞，形成细胞因子级联反应，并且溢出循环系统，损伤自身免疫系统稳态和正常组织细胞功能。炎症风暴最终会导致流感、败血症/败血性休克、急性呼吸窘迫综合征等疾病，甚至出现多器官功能衰竭。
自2019年12月武汉首次报道发现 “不明原因的病毒性肺炎”以后，这种病毒迅速在全世界范围内爆发，并一直处于全球流行状态。这种病毒被命名为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2），其导致的肺炎命名为“COVID-19”。 SARS-CoV-2主要通过直接接触唾液或呼吸道分泌物传播，当感染者咳嗽或打喷嚏时，病毒通过丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）启动刺突 (S) 蛋白，而后其与细胞血管紧张素转化酶2（ACE2） 结合进入宿主细胞并在心脏、肾脏和肺中高度表达并脱落到血浆中。ACE2 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的关键调节因子。SARS-CoV-2 在内化时与 Ang II 竞争 ACE2，这种结合会阻断 ACE2 的活性，从而降低其在膜中的表达。这可能会促进 RAAS 失衡，从而导致 COVID-19 进展，尤其是在患有高血压、糖尿病和心血管疾病等合并症的患者中。COVID-19常见症状为发热、干咳、肌痛、疲劳、呼吸困难；也有少数患者最初表现为非典型症状，如腹泻和恶心。虽然大多数患者的症状较轻或为中度，但疾病一旦发展成为重度或危重状态，患者的状态会快速恶化，出现急性呼吸衰竭、性呼吸窘迫综合征（ARDS）、代谢性酸中毒、凝血障碍、败血症性休克和多器官衰竭（MOF）。
临床研究人员发现，有的COVID-19患者前期病症较轻，但后期却突然加重，甚至出现死亡。患者出现循环系统中淋巴细胞减少和细胞因子升高等病理变化。处于重症监护病房（ICU）的患者血浆炎症细胞因子IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、IFN-G、MCP和TNF-a水平高于非ICU患者，据文献报道，在 25 例死亡病例中大多数患者的炎症标志物（SAA、 PCT和CRP等）的检测指标水平升高，说明COVID-19患者存在严重的炎症级联反应。感染SARS-CoV-2后，CD4 T细胞被激活并分化为Th1细胞，以分泌促炎细胞因子，如IL-6、IFN-g和GM-CSF。GM-CSF可以激活单核细胞，促进IL-6和其他促炎细胞因子的进一步释放，导致炎症风暴的产生。炎症风暴可直接损伤肺毛细血管粘膜，促进肺泡水肿，进一步诱导炎性细胞因子扩散，从而导致肺泡结构损伤和肺通气功能障碍,甚至引起多器官功能衰竭。因此，炎症风暴与COVID-19患者的严重程度、病理进展、器官损害及死亡率密切相关。
- 要解决的问题
1、验证两种二咖啡酰基奎宁酸能够抑制细胞因子风暴。通过NO实验能够检测出与对照组相比，实验组的NO释放量明显减少。
2、通过网络药理学找到药物和疾病的靶点，得到共同靶点，再对靶点进行PPI的构建、GO、KEGG的分析，找到最关键的靶点和通路。
3、能通过分子对接验证关键靶点能被咖啡酰基奎宁酸抑制从而产生对抗炎症风暴的作用，以及二咖啡酰基奎宁酸对COVID-19相关靶点的作用。
- 可行性分析
1、杏香兔耳风中两种二咖啡酰基奎宁酸对LPS刺激的巨噬细胞RAW264.7具有抗炎作用已经被证实，同时也证明了NF-kappa;B信号通路对二咖啡酰基奎宁酸的抗炎活性具有重要的作用。
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