开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
脑血管疾病是中老年人的常见病和多发病，严重威胁着人类的生命和健康。脑卒中是脑血管疾病的一大类，起病急骤，是全球人口死亡和致残的最主要原因。根据病理特点，脑卒中主要分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中的发病率远高于出血性卒中，约占全部卒中人数的87%[1]。
缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。根据脑血流量的大小，可将脑缺血部位分为缺血核心区和缺血半暗带[2]。挽救缺血半暗带，是卒中治疗的关键和热点。在目前的临床治疗中，使用组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, tPA）进行溶栓疗法（即再灌注治疗）是挽救缺血半暗带唯一有效的治疗方法[3]。但在恢复血流量和氧气的过程中往往会加重脑组织的损伤，甚至使缺血时的可逆损伤转化为不可逆损伤（被称为“缺血-再灌注损伤”，ischemia-reperfusion injury）。
因此，在溶栓的同时，将神经保护性药物快速、有效的递送至缺血部位，降低缺血-再灌注带来的各种损伤作用，显得尤为必要。但血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，严重限制了药物的脑内递送。例如，阿司匹林（aspirin, ASA）[4]、尼莫地平（ Nimodipine ）[5]、胞二磷胆碱（citicoline）[6] 和丁基苯酞（n-Butylphthalide, NBP）[7] 等作为目前临床常用的抗缺血-再灌注损伤药物，已被证实具有很好的体外神经保护作用。但体内药物代谢动力学实验表明，这些药物在脑部的富集量很低，无法取得满意的效果。为此多种方法，包括纳米颗粒、脂质体、纳米囊泡、病毒以及抗体药物偶联物都被用于中枢神经系统疾病的靶向递送研究[8]。尽管这些策略具有临床前数据的支撑，但在临床研究中却缺乏有效的支持，目前还没有一个纳米药物应用于急性缺血性中风的治疗[9]。研究表明，纳米药物经颈静脉或尾静脉途径给药，只有大概0.1%的药物可以到达脑部[10]。因此，配合溶栓治疗，寻找更为有效的脑部靶向递药系统，改善药物的药动学性质及克服BBB，将药物高靶向性地递送到脑内缺血半暗带，降低毒副作用，成为卒中治疗的关键。
为了提高药物的递送效率，近年来，一种新型的主动递药系统——免疫细胞介导的药物递送系统受到了广泛关注。免疫细胞作为低毒的药物转运体，可以靶向传递药物、延长循环时间，降低组织和细胞的毒性。
中心粒细胞（neutrophils，NEs）是趋化性免疫细胞的一种，是机体抵抗外部病原菌入侵的第一道防线[11]。在炎症发生时，中性粒细胞被各种细胞因子、炎症介质激活，发生浸润现象，经血管壁迁移到组织间隙，主要发生在微静脉、小静脉交界处以及机体一些疏水性屏障（BBB、血睾屏障、胎盘屏障等）[12]。NEs的浸润是炎症反应的重要特征，浸润的NEs可降解和吞噬病原体或坏死的组织碎片等，构成炎症反应的主要防御环节[13-14]。NEs通过吞噬、脱颗粒以及形成细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）三种途径杀伤病原微生物，并且后者的杀菌效率远远高于前两条途经。研究显示，NETs的形成是活化NEs特有死亡方式的结果，NETs在炎症部位大量产生，能够将各种病原体限制在炎症区域，并在局部提供高浓度的抗菌分子从而杀死各种病原体，快速控制病菌在体内感染，起到免疫保护作用[15-16]。
研究证实，炎症与缺血-再灌注损伤有着密切的联系。缺血-再灌注过程会产生剧烈的炎症反应，导致循环白细胞数显著增多[17-18]，其中，白细胞的浸润，尤其是中性粒细胞，是其一个重要的生理病理过程[19]，中性粒细胞可浸润至卒中患者缺血半暗带脑实质区[20]。最终浸润至缺血部位的中性粒细胞在各种细胞因子的作用下形成NETs，将所荷载的药物快速而彻底的释放出来，进而作用于神经细胞，减少脑梗死面积。
基于此，设计了以中性粒细胞为载体的药物递送系统，用于急性缺血型中风的治疗。设计思路如下：体外提取、纯化NEs，让其摄取丁基苯酞载药脂质体，然后通过静脉注射的方式回输至具有缺血-再灌注损伤的小鼠体内，利用NEs对炎症部位的趋向性，将药物主动、精确地递送到缺血半暗带，利用NEs在炎症部位形成NETs结构实现药物在靶部位的可控释放，达到减少脑梗死面积的目的。
现阶段的工作主要分为两部分，一是通过对处方组成和制备工艺的考察，筛选出粒径、电位合适，包封率、载药量高，稳定性好的丁基苯酞阳离子脂质体；二是通过对孵育条件、制剂浓度的考察，筛选出具有较高载药量的载药中性粒细胞，并对载药中性粒细胞的体外活性进行简单的评价。
参考文献
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