乙烯基偶氮二醇盐-齐墩果酸衍生物的设计、合成及其抗肝癌活性研究文献综述

 2022-12-04 04:12

开题报告内容：

  1. 研究背景

肝癌是人类最致命的恶性肿瘤之一, 全世界每年有50万患者死亡。据报道, 每年约有45%新发病的肝癌病例在我国大陆, 肝癌已成为我国第2位恶性肿瘤致死原因, 其形势十分严峻[1, 2]。抗肿瘤的药物研究刻不容缓。

肝病治疗药物齐墩果酸（OA）给药后主要在肝脏分布、代谢且具有抗肿瘤作用，同时考虑到NO在调节细胞凋亡时的双重作用, 以及一些肿瘤细胞比正常细胞对NO诱导的细胞凋亡更为敏感等特点，曾选择OA作为先导化合物，在其3位羟基连接呋咱氮氧化物NO供体，设计、合成了一系列化合物，研究目标物对肝的保护作用以及可能的抗肿瘤作用。

20世纪90 年代后，人们发现一氧化氮（NO）在医药方面具有巨大的潜力, NO作为信使物质或效应分子在体内发挥极其重要的生理功能，NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，有关NO的研究逐渐成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一。由于NO是一种多向性、多效性的分子，因而，靶向性释放NO到特定组织部位，已成为近年来人们所关注和研究的热点，尤其是在NO型抗肿瘤药物的研究中。

美国国立癌症研究中（NCI）的Keefer研究小组报道了肝脏选择性的NO供体前药化合物4能被肝脏中的P450家族特异性的代谢，具有很好的肝脏靶向性[3]。研究显示，4能阻断肿瘤坏死因子alpha;诱导的肝脏细胞的凋亡和毒性[4]；能对抗镉对小鼠肝脏细胞的毒性和诱导凋亡[5]；能保护肝脏在器官移植中免受缺血再灌注损伤[6]；也能保护对乙酰氨基酚诱导的肝脏和肾脏毒性[7]。

二、 设计方法及方案

已知乙烯基所保护的偶氮鎓二醇盐特异性地可以被肝脏P450酶活化，并释放NO。另据报道，OA是正常肝细胞P450某些亚型的竞争性抑制剂，而对肝肿瘤细胞表达的P450亚型无影响，提示肝癌细胞和正常肝细胞对OA或其衍生物的代谢可能不同。所以，我们在OA的3-位连接O2-乙烯基保护的偶氮鎓二醇钠盐，同时考虑到整体分子的水溶性，在OA的28-位连接水溶性基团，共合成目标化合物28个（45-72）。设想它们可能在正常肝细胞释放出来少量的NO，起到保护肝细胞的作用, 而在肝肿瘤细胞释放出大量的NO，发挥细胞毒性作用。

参考文献

  1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer, 2001, 94(2): 153-156.
  2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74-108.
  3. Chen C, Shi YQ, Song J, et al. A glycosylated nitric oxide donor, beta;-Gal-NONOate, and its Site-specific Antitumor Activity. Arch Pharm Chem. Life Sci, 2006, 339(7): 366-371.
  4. Saavedra JE, Billiar TR, Williams DL, et al. Targeting nitric oxide (NO) delivery in vivo. design of a liver-selective NO donor prodrug that blocks tumor necrosis factor-alpha;-induced apoptosis and toxicity in the liver. J Med Chem, 1997, 40(13): 1947-1954.
  5. Qu W, Liu J, Fuquay R, et al. The nitric oxide prodrug, V-PYRRO/NO, protects against cadmium toxicity and apoptosis at the cellular level. Nitric Oxide, 2005, 12(2): 114-120.
  6. Liu J and Waalkes MP. Nitric oxide and chemically induced hepatotoxicity: beneficial effects of the liver-selective nitric oxide donor, V-PYRRO/NO. Toxicology, 2005, 208(2): 289-297.
  7. Li C, Liu J, Saavedra JE, et al. The nitric oxide donor, V-PYRRO/NO, protects against acetaminophen-induced nephrotoxicity in mice. Toxicology, 2003, 189(3): 173-180.

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