开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
随着现代生物技术的不断进步，治疗用多肽和蛋白（包括单克隆抗体）的研发也进入了一个高速发展时期。2014年，全球10种销量最高的药品共创造了830亿美元的市场价值，其中生物药7种，市值共计600亿美元。与传统小分子药物相比，生物大分子药物具有特异性强，靶向位点明确，使用剂量少，生物活性高等方面优势，使得生物技术药物逐渐成为当今医药产品的重要组成部分。随着临床使用的蛋白质药物逐渐增多，也涌现出了一系列问题，如分子量大，结构复杂，具有免疫原性，稳定性差，半衰期短生产及储存要求条件高等。分析方法的局限性导致了生物大分子药物的评价困难，严重限制了生物大分子药物体内代谢行为的体外研究及预测。这也导致了在进行临床实验时存在巨大的困难和风险，使得不少企业在药品的临床阶段因未能及时发现其代谢等问题而被迫终止并面临巨大的损失，如人组织纤溶酶原激活剂（t-PA）具有高效特异的溶栓作用，但是上市后由于其体内半衰期仅有 3min，需要静脉灌注，限制了其应用。尽管蛋白质药物体内消除过程复杂，近年来国内外研究人员在一系列研究的基础上也已经对其关键控制因素达成了一些共识：目前普遍认为蛋白质药物在血液循环中的清除机制主要包括酶水解作用、受体介导的胞吞作用、肾小球滤过等三个方面。二、研究目的及意义目前已上市的生物大分子药物主要以静脉注射或皮下注射为给药方式，因此，血液中蛋白酶的水解作用是对相关药物影响最直接的因素，本课题立足于此，希望初步建立一套以高效液相色谱技术为基础，以多种血液蛋白酶为工具的生物大分子药物血液酶解代谢行为的体外研究方法。
三、研究方案1. 技术基础及水解酶谱的确定1.1研究技术基础的确定：分别考察高效液相色谱技术(HPLC)、生物膜干涉技术（BLI）以及等温滴定量热法（ITC）在本课题中的应用前景。通过预实验了解各方法的优缺点后选定最合适本课题的实验方法。 1.2 蛋白酶谱的确定 ：通过查阅相关文献、书籍确定人体血液中与生物大分子药物代谢相关的主要蛋白酶。2.实验方法及反应体系的建立与优化 2.1反应体系的摸索：通过确定的对应各关键蛋白酶的标准底物，通过酶切效率的变化确定反应体系的pH，反应体系，终止液 2.2反应体系的优化：综合各蛋白酶的反应条件，建立一至两套方便一致的反应体系供多种蛋白酶使用，优化实验方法。3.工具蛋白验证体系的可靠性 3.1 以脑钠肽（BNP）为工具蛋白验证体系中含有的关键水解酶，并与文献报道相对比，检验体系的可靠性 3.2以胰高血糖素样肽1（GLP-1）为工具蛋白验证体系中含有的关键水解酶，并与文献报道相对比，检验体系的可靠性
三、研究难点
1.生物大分子药物的血液酶解代谢研究尚未有公认、成熟的研究方法。
拟解决方法：通过多种检测方法的操作考察或观摩了解，了解各方法的优缺点，并挑选合适的方法建立本课题的研究体系。
2.血液蛋白酶及工具药物的确定需要大量的文献阅读和资料查阅，短时间内难以保证系统的完整性。
拟解决方法：通过多种渠道查阅相关资料，结合文献、实验总结及部分企业报告，综合考量，确定相关水解蛋白酶谱。
四、进度安排
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