开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、立项依据
据估计，全世界癌症患者的死亡约90%可归咎于肿瘤转移[1]。由其导致肿瘤难以根除、病情复发，一直是治疗的难点。控制肿瘤转移成为了我们与该疾病抗争的终极挑战。然而，目前关于肿瘤转移的具体机制仍存在诸多未知，探寻更多影响肿瘤转移的因素，对肿瘤转移的治疗有着极其深远的意义。
肿瘤转移是一个复杂的级联过程[2]，包括肿瘤细胞发生浸润和侵袭，渗入血管形成循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，CTCs），并最终外渗至远端组织形成新克隆。其最终得以实现，除肿瘤细胞自身的特性外，与肿瘤微环境中免疫细胞的作用密不可分[3]。首先，原位肿瘤招募骨髓来源细胞（BMDCs）、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、肥大细胞、T细胞等多种免疫细胞到肿瘤微环境中，产生细胞因子、生长因子、趋化因子、促血管新生因子、基质降解酶类及其抑制物、活性氧和活性氮类物质等，促进细胞发生恶性转化，增加肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的能力，促进上皮-间质转化（EMT）等[4,5]；同时通过分泌某种因子促进转移前niche的形成，使得肿瘤细胞利于定植远端器官，综合促进转移发生及进展；其次，转移灶处的肿瘤细胞改造免疫微环境并利用其调节自身自我更新能力，促进血管生成和破坏肿瘤细胞增殖-凋亡能力平衡，最终实现定植肿瘤细胞从微小转移到明显转移灶的形成[6,7,8]。综上，肿瘤细胞通过与各种免疫细胞进行交互作用，最终实现转移的发生及进展。
Fcgamma;受体（Fcgamma;R）是表达于多种免疫细胞表面的免疫球蛋白(Ig)Fc段的特异性受体，是联系体液免疫系统和细胞免疫系统的枢纽。其通过与Ig结合清除免疫复合物(ICs)；同时介导对多种免疫细胞功能的调节反应，主要包括正向和负向的活化调节；沟通抗原提呈等[9]，如Fcgamma;R是TAMs表型转化的重要调控元件，可作为外源性刺激信号分子与巨噬细胞自身转录因子相互关联的桥梁[10]。按其与IgG不同种型的亲和性、细胞分布及效应功能可分为以下四大类：Fcgamma;RI/CD64、Fcgamma;RII/CD32、Fcgamma;RIII/CD16 和Fcgamma;RIV。除Fcgamma;RII是抑制性受体外，其他三类均为活化性受体[11]。活化性Fcgamma;R和抑制性Fcgamma;R共同表达于同一细胞上，按两者所占比例建立了ICs激活免疫细胞的阈值并决定了随后的免疫效应强度。正常生理状态下活化性和抑制性信号处于动态平衡，阈值的微小变化可导致异常反应，活化性Fcgamma;R聚集可引发过度的生物学功能，如吞噬作用、细胞溶解、细胞脱颗粒、细胞因子基因的转录活化，从而导致炎症风暴形成,而抑制性Fcgamma;R的聚集会下调这些细胞效应[12,13]。活化性受体的功能信号传导依赖于其gamma;链，其胞内段为免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。FcRgamma;的缺失会导致活化性FcR整体功能丧失，进而影响免疫细胞的反应[14]。研究表明，小鼠缺乏FcRgamma;链导致无法吞噬IgG调理的颗粒，不能参与NK细胞介导的ADCC，对IgE介导的肥大细胞激活低响应[15]。因此，FcRgamma;缺失所致的免疫细胞功能紊乱极有可能在肿瘤转移的过程中发挥重要调节作用。
目前为止，FcRgamma;的相关研究主要集中在自身免疫性疾病中，而关于肿瘤的研究报道甚少，对于其在肿瘤转移中的研究仍无报道。因此，本课题围绕FcRgamma;在肿瘤转移过程中的作用和机制进行研究，探究 FcRgamma;新的调控功能，为临床治疗肿瘤转移药物提供新的靶点和研究思路，为肿瘤转移的治疗提供新的手段， 具有极其深远的意义。
参考文献：
[1] Seyfried TN, Huysentruyt LC. On the origin of cancer metastasis[J]. Crit Rev Oncog, 2013, 18(1-2):43-73.
[2] Valastyan S, Weinberg RA. Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms[J]. Cell, 2011, 147(2):275-292.
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