- 抗深部真菌感染及氟康唑简介
近年来,随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、皮质类固醇激素及各种介入治疗在临床的广泛应用,以及器官移植术、导管插管等在临床的普遍开展,深部真菌感染的发病率逐年升高,并且具有发病率高、病情进展快、临床诊断率低、病死率高等特点[1]。真菌感染一般可分为浅部真菌感染和深部真菌感染,浅部真菌感染指表层皮肤、毛发及指甲受到真菌感染,真菌感染为常见病、多发病,一般不会致死[2]。深部真菌感染指表皮角质层以下深部皮肤结构、黏膜、肌肉、血液及内脏器官遭受致病性真菌感染,其危害性大,病死率高,通常称为侵袭性真菌病[3]。20世纪80年代以来侵袭性真菌病发病率逐渐升高,日益成为危害人类健康及生命安全的重要因素[4]。
目前临床使用的药物依据化学结构及来源等可分为氮唑类、抗生素类、烯丙胺类、二甲吗啉类、硫代氨基甲酸类、吡酮类、嘧啶类等七大类[5]。按结构分为咪唑类和三唑类，咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑[6]。三氮唑类抗真菌药是临床使用最广泛的抗真菌药物,其临床疗效得到了广泛的肯定 [7]。三唑环上的第4位氮原子镶接在细胞色素P450血红蛋白中心的铁离子上,从而阻碍羊毛街醇同14-去甲基酶接触[8],阻断麦角甾醇的生物合成,导致羊毛甾醇蓄积,麦角甾醇缺乏,导致膜通透性和膜上许多酶活性改变,从而抑制真菌的生长[9]。
氟康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药物，因其毒副作用小、对深部真菌感染疗效显著及药代动力学好等特点，成为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物[10]。氟康唑（Fluconazole,HFlu）,化学名称为：alpha;-(2,4-二氟苯基)-alpha;-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇,分子式：C13H12F2N6O,分子量：306.28,属三唑类抗真菌药,系白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带特异臭,味苦,易溶于甲醇、乙醇，微溶于二氯甲烷、水或醋酸,在乙醚中不溶。熔点为137～141℃[11]。氟康唑为广谱抗真菌药,对人和动物的真菌感染均有治疗作用,目前有片剂、胶囊、粉针剂和注射液等多种剂型流通于市场,片剂为其主要剂型。口服易吸收,口服生物利用度接近90％,且其吸收不受食物、胃酸以及疾病状况的影响。在所有三氮唑类药物中氟康唑具有最大的脑脊液及眼玻璃体浓度,其浓度至少能达到血浆浓度的50％,因此,氟康唑可用于中枢神经系统和眼内念珠菌感染[6]。
- 变更产品生产场地的相关规定
已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情形都与药品生产场地变更相关[12]。“企业内部变更生产场地”系指药品在该企业与其厂外车间或其分厂之间的品种调整。其中涉及生产场地变更的补充申请，申请人应当按照相关规定和技术要求完成试制工作，省级药品监管局应当对试制情况和生产条件进行现场考核，并抽取连续三个批号的检验样品，向确定的药品检验所发出检验通知，药品检验所应当按照有关规定进行样品检验并出具检验报告书[13]。
药品生产场地的变更会引起生产工艺、批量、生产环境、生产设备等方面的差异，生产企业应进行变更生产场地的工艺验证研究工作，以期重现原地址的药品质量，切实做好地址变更工作[14]。'办法'第一百一十条规定，申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作[15]。
- 研究方法与思路
1.设计氟康唑片生产场地变更，按照产品转移计划，将固体制剂车间氟康唑片转移至新固体制剂车间小品种生产区生产。为了确保产品的正常生产，对处方，工艺流程，生产设备，工艺参数，生产环境，人流，物流，清洁方法等情况进行对比，对其可能存在的缺陷项进行风险评估，并由此制定切实有效且需经过验证或确认的风险控制措施，从而避免或降低可能存在的缺陷项给产品质量、患者用药安全等方面带来的风险隐患。
2.由于氟康唑片生产场地的变更及其产品转移，故需要对氟康唑片进行产品验证：
(1)在新固体制剂车间小品种生产区进行试生产收集工艺数据，并对其进行工艺验证，以确保生产参数能够满足工艺要求并有效控制，产品质量符合质量标准，产品处于受控状态，用此生产工艺能始终如一、稳定的生产出符合预定用途和注册要求的产品。
(2)在新固体制剂车间小品种生产区药品生产结束后，经过清洁程序清洁后，新固体制剂车间小品种生产区操作房间、生产设备、地漏的表面微生物、残留达到了规定的清洁要求，不会对将生产的产品造成污染，且在有效期内能够满足微生物限度要求。
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