- 题目名称：
含氟雌酮衍生物的设计及合成
二、研究背景
糖尿病作为慢性疾病，临床诊断及治疗都将其重点放在有效控制血糖，而非寻找更加有效无伤的治疗靶点。临床运用中，作为糖尿病患者的主要指征，控制血糖浓度一直以来是监测糖尿病患者所适应治疗方法及药物作用效果的最直观的指标。如果放任疾病发展，高血糖对于身体各部位，包括眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害都可诱导组织器官发生损害及功能障碍。糖尿病患者不仅要长期服用，更严重的要注射药物控制血糖，并且饮食更要受到控制，使生活水平降低，承受身心双重痛苦，并且还有相关并发症同时影响患者寿命。鉴于糖尿病对机体的慢性影响，使其成为仅次于肿瘤严重威胁人类寿命的疾病，与心血管疾病并称为世界三大疾病。近年来，国内外的研发团队对其的研究也成为热点，对其的治疗药物及治疗方案也成为新兴研究的方向。
三、研究主要内容
根皮苷是一种活性很好的天然产物，经过研究发现它是一种有效的SGLT2抑制剂，它诱导尿糖活性的作用较强。但是根皮苷在肠道内容易被beta;-糖苷酶水解，导致在胃肠就被破坏而使口服无效，这是一个十分大的弊端[17]。现在的医药工业中都是以根皮苷作为蓝本来研究SGLT2抑制剂。在早期研究开发的非C-葡萄糖苷类抑制剂，如N-糖苷类、O-糖苷类、S-糖苷类，其它们的降糖活性都比Dapagliflozin为代表的C-糖苷类弱上许多，并且它们在体内的稳定性也较差，最后导致临床实验都终止了[18]。而现行的还处于临床实验的药物及已经上市的药物基本都为C-糖苷类的。
从最新的药物研究情况来看，现行临床上主要的SGLT抑制剂类药物的结构都跟核苷类的药物类似，它们都是由糖环和芳香环两部分组成，这两个部分通过糖苷键链接[19]。
从化合物本身的构效关系来看，目前临床和已经上市的化合物，都是以芳香杂环部分和亲水部分构成的。亲水部分最经典的例子就是用葡萄糖环。但研究发现糖环部分对于降糖的活性不是必需的基团。但是亲水环上的的多羟基取代，保持一定的亲水性对于保持化合物的活性是必需的。芳香杂环部分缺电子的吡啶环、氟原子均对SGLT2产生一定的抑制作用。氟原子不同于其他的卤素，它有着十分特别的电子结构，它与氢原子一般大小的原子半径与最强的电负性，使之更简单的取代氢原子，进行药物结构的修饰与微调，这样就可以阻断容易代谢的位点，进而改变药物代谢的路径和代谢的速度，氟原子还可以通过分子间的氢键，延长药物在体内的作用时间，这样就可以增加药物的生物利用度和选择性[20]。雌酮作为天然产物本身就具有良好的生物活性，若能对雌酮进行改造，把氟原子加在雌酮上形成含氟的雌酮衍生物，含氟雌酮衍生物可能会是一个活性良好的SGLT2抑制剂中的芳香杂环部分。所以，基于上述情况，我们设计了出并且合成了一个六元环的含氟雌酮衍生物。
- 研究方法
先用三氟甲烷磺酸酐取代雌酮上酚羟基的氢得到B，然后用醋酸钯催化甲酯后生成C，接着用强碱水解生成酸类D，再用草酰氯使酸成为酰氯衍生物E，用盐酸羟胺生成F，再用三甲基乙酰氯生成G，最后与切块Z成环生成化合物H。
合成路线如下：
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