- 文献综述
1 大黄酸及其药理作用
大黄始载于汉代的《神农本草经》，是我国传统中药材之一。大黄是蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum L.）、唐古特大黄（Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.）或药用大黄（Rheum officinale Baill.）的干燥根和根茎。在我国的传统医学中，普遍认为大黄具有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄等功效[1]。现代医学研究也发现，大黄对胃肠道、肝脏、肾脏等器官损伤具有保护作用，同时具有抗氧化、抗肿瘤、改善心血管功能等作用[2]。
近年来，随着中药活性成分研究的不断推进，国内外研究人员通过现代分析化学技术及药理学研究手段，发现大黄药材中大约含有160个化学成分，按其结构分类包括：蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、有机酸类、黄酮类和多糖类等[3]。而其中最主要的有效成分为蒽醌类衍生物，包括大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚等，含量约占大黄的1.5%~4.0%[4]。其中，大黄酸（Rhein）作为主要有效成分之一，具有广泛的药理作用及低毒性、低成本等特点，拥有较好的开发及应用前景。大黄酸的药理活性、结构优化等方向的研究也已成为目前大黄药材研究的热点之一。
大黄酸（4,5-二羟基蒽醌-2-羧酸）属于蒽醌类衍生物，具有蒽醌类三环芳香结构，分子式C15H8O6，分子量284.21，为咖啡色针状结晶，不溶于水，但能溶于吡啶、碳酸氢钠水溶液等碱性溶液[5]。近年来，随着药物提取和分离技术的提高[6]，以及有关大黄酸结构优化的研究不断取得进展[5]，研究者们在很大程度上克服了大黄酸水溶性差、生物利用度低等缺点，使大黄酸及其衍生物在临床上获得了广泛应用。目前，研究者们已经发现大黄酸具有抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤、抗细菌及病毒感染等多种药理作用[7]。
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- 抗炎作用
抗炎作用是大黄酸目前主要的药理作用之一。炎症反应的本质是机体免疫系统对损伤性刺激做出的一系列防御性反应。研究发现一定浓度的大黄酸可减少白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）和白三烯等炎症因子的生成，同时可抑制核因子NF-kappa;B介导的NLPR3炎症小体激活途径，显著减少免疫细胞迁移，从而发挥强效抗炎作用[8]；也有研究表明大黄酸可以剂量依赖性地抑制巨噬细胞释放炎介质NO，从而起到抗炎效果[9]。此外，大黄酸的重要衍生物-赖氨大黄酸可显著减少炎症因子的生成，并阻断TNF-alpha;/NF-kappa;B信号通路，从而对肾炎的发展起到抑制作用[10]。
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- 抗氧化应激作用
氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡而产生的一种状态，被认为参与了衰老及多种病理生理过程，如糖尿病肾病、脑缺血再灌注损伤、癌症、慢性炎症、神经退行性疾病等。大黄酸具有清除氧自由基的作用。有研究证实，大黄酸通过抑制活性氧（ROS）的生成[11]，并显著增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）等氧化酶的活性，从而抑制氧化应激效应，能够对糖尿病肾病小鼠的肾脏功能起到保护作用[12]。
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- 抗肿瘤作用
近年来，有关大黄酸在抗肿瘤方面的研究日益增多，并取得了一定的进展。研究表明，大黄酸可以在多种不同类型的肿瘤中抑制癌细胞转移、增殖或促进癌细胞死凋亡[13]。
细胞信号转导过程与肿瘤的发生发展密切相关。其中，MAPK信号通路和PI3K信号通路的失调是肿瘤激活、增值和转移过程的重要因素。研究证实，大黄酸可抑制乳腺癌细胞及鼻咽癌细胞中的MAPK及PI3K信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增值和转移[14]。也有研究表明，大黄酸能够通过抑制MAPK/NF-kappa;B信号转导途径，以剂量和时间依赖的方式抑制肾癌细胞的增值和转移[15]。
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- 抗细菌及抗病毒作用
大黄酸也是一种植物抗生素。研究表明，大黄酸对多种细菌和病毒均具有显著的抑制作用。大黄酸的抗菌作用机制为：（1）抑制线粒体呼吸链中电子传递；（2）通过抑制叶酸合成进而抑制细菌DNA及RNA的合成；（3）抑制与细菌无氧呼吸相关的基因转录等[16]。有研究表明，将大黄酸与和氨苄西林/苯唑西林联合用药，可显著增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用[17]。
此外，大黄酸已被证实是一种可逆的非竞争型逆转录酶抑制剂，可通过使逆转录酶构象发生改变而抑制逆转录酶的活性，进而影响乙肝病毒DNA的合成；将大黄素与低浓度拉夫米定联合使用，可有效治疗乙肝[18]。
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