开题报告
- 研究背景及目的
心肌纤维化是不可逆转的组织结构性病理改变，也是心室重构(ventricular remodeling, VR)和心房颤动(atrial fibrillation，AF)等心脏疾病的重要病理表现。因此深入了解心肌纤维化发生、发展的机制显得尤为重要。
相关研究表明，组织缺氧条件下，缺氧诱导因子－1（Hypoxia－inducible factor－1， HIF－1）转录系统被激活，可以上调转化生长因子－beta;（transforming growth factor-beta;1，TGF－beta;）等与纤维化关系密切的细胞因子的表达。HIF－1alpha;是HIF－1中主要的氧调节亚基，在缺氧调节中起着关键作用。
前期研究表明，缺血缺氧状态下，心成纤维细胞（cardiac fibroblasts, CFs）上的TRPM7/TGF-beta;/SMADS 通路表达上调，增强成纤维细胞的增值能力，促进心肌纤维化。且已研究证实，心脏保护药黄芪甲苷（Astragaloside IV，ASG）可通过作用于TRPM7/TGF-beta;/SMADS 通路而抑制心肌纤维化。TRPM7是瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel, TRP）家族的成员之一，研究表明其在多种纤维化疾病中表达上调。TGF-beta;/SMADS信号通路则被认为是参与多种组织纤维化的主要通路。前期实验室工作显示，SMAD3能调节miR-135的表达，与MG53表达有联动效应，显示出复杂的纤维化调控作用。其作用与HIF-1a是否相关，目前尚未有文献报道。
对HIF－1alpha;如何上调TGF－beta;等细胞因子的表达、如何影响心肌纤维化进程以及MG53蛋白是否通过TRPM7通道影响心脏成纤维细胞增殖尚未研究。本课题将通过观察HIF－1alpha;对TRPM7/TGF-beta;/SMADS 信号轴的影响，结合MG53表达调控，探讨HIF-1alpha;对心肌纤维化的调控机制并进一步探讨黄芪甲苷（Astragaloside IV, ASG）抑制心肌纤维化的分子机制。
- 拟研究或解决的问题
1、体内：正常及异丙肾上腺素（ISO）诱发的心肌纤维化模型SD大鼠，观察模型鼠心脏组织HIF－1alpha;、纤维化指标和SMAD3蛋白表达的改变，并观察ASG对HIF－1alpha; 表达的影响；
2、体外：SD大鼠乳鼠心成纤维细胞（CFs），通过缺氧环境，沉默SMAD3等条件培养，探讨HIF－1alpha;对成纤维细胞增殖分化的影响，以及MG53蛋白的作用。
三、研究手段及内容
1. 通过查阅文献和总结课题组前期实验情况，选择并优化各项体内外实验方法；
2. 实验对象的构建：
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