帕博利珠单抗治疗恶性肿瘤临床疗效及安全性的系统评价文献综述

1. 主要研究内容、预期成果（鼓励有创新点）：

目的：评价帕博利珠单抗单用及联用化疗治疗NSCLC的安全性及有效性，为NSCLC患者的临床治疗提供比较合适并且安全有效的治疗方案。

方法：对已发表在国内外期刊CNKI, Web of science, Elsevier ScienceDirect中的临床研究实验进行综述，从帕博利珠单抗单药及联用化疗治疗NSCLC的客观缓释率，无进展生存期，总生存期和不良反应等方面对安全性及有效性进行评估。

结果：初次检索获得相关文献47篇，通过阅读文题，摘要初步排除了24篇明显重复或者明显不符合纳入标准的文献，并且通过将仔细阅读文献全篇，再次排除17篇不符合纳入标准的文献，最终有6篇文献符合本次纳入标准。这6篇文献分别纳入六项临床试验，其中有3项试验Keynote-010,Keynote-024,Keynote-042评估了单用帕博利珠单抗与含铂化疗疗效和安全性，而另外3项试验Keynote-021,Keynote-189,Keynote-407则评估了帕博利珠单抗联用含铂化疗或安慰剂联合化疗的疗效以及安全性。

结论:总体来看，帕博利珠单抗无论是单独使用还是与化疗联用，都是有希望成为非小细胞肺癌治疗的特效药物，且耐受性较好。然而由于数据有限，无法进一步比较更多的疗效指标，从而确定其安全性和有效性的可靠程度。

②拟采用的研究思路（研究方法、技术路线、可行性论证）：

研究方法：

文献检索：

电子数据库：

1. CNKI
2. Pubmed
3. Elsevier ScienceDirect
4. 万方
5. 维普

检索词：

帕博利珠单抗

“Pembrolizumab/Keytruda”and“Non-small cell lung cancer/carcinoma”。

研究纳入与排除标准：

纳入标准:

(1)研究帕博利珠单抗(pembrolizumab)对晚期NSCLC患者的临床试验文章;

(2)研究报告了以下结果:客观缓解率(objective response rate，ORR)、总体生存期(overall survival，OS )、无进展生存期(Progression-free，PFS)

排除标准:

(1)重复出版

(2)无可用数据的研究

(3)信件、病例报告和综述

评价指标：

（1）客观缓解率(ORR)：是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。

（2）无进展生存期(Progression-free survival, PFS )，即患者从接受治疗开始到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。

（3）总生存期(Overall survival, OS )，即从随机化分组开始至因任何原因引起死亡的时间。

（4）3级及3级以上不良事件发生率(ge;grade3 AEs rate)

检索结果

初次检索获得相关文献47篇，通过阅读文题和摘要初步排除了24篇数据重复或者不符合纳入标准的文献，然后再次通过仔细阅读文献全篇，排除17篇不符合纳入标准的文献，最终有6篇文献符合本次纳入标准。

以下为检索流程图：

电子数据库检篇索文献47篇

经阅读文献题目摘要等排除24篇

重复发表

疾病不一致

无主要结果

无法获得数据

采用其他免疫治疗药物

仔细阅读文献全篇排除17篇

纳入研究综述6篇

③ 现有工作基础（毕业实习情况、文献资料收集情况及空间设备仪器条件等）：

初次检索获得相关文献47篇，通过阅读文题，摘要初步排除了24篇明显重复或者明显不符合纳入标准的文献，并且通过将仔细阅读文献全篇，再次排除17篇不符合纳入标准的文献，最终有6篇文献符合本次纳入标准。这6篇文献分别纳入六项临床试验，其中有3项试验Keynote-010,Keynote-024,Keynote-042评估了单用帕博利珠单抗与含铂化疗疗效和安全性，而另外3项试验Keynote-021,Keynote-189,Keynote-407则评估了帕博利珠单抗联用含铂化疗或安慰剂联合化疗的疗效以及安全性。

④ 文献综述：

在Keynote-010实验中，研究人员将1034名患有所有种类的NSCLC同时PD-L1表达ge;1%的患者随机分入接受帕博利珠单抗或者多西他赛治疗中，其中，在TPS表达在1%-49%范围内，205例患者接受2mg/kg帕博利珠单抗治疗，195例患者接受10mg/kg帕博利珠单抗治疗，而191例则接受多西他赛治疗。相应的，在TPS表达ge;50%的范围内，有139例患者接受2mg/kg的帕博利珠单抗治疗，有151例患者接受10mg/kg帕博利珠单抗治疗，而另152例则接受多西他赛组治疗。研究表明帕博利珠单抗治疗NSCLC的效果比多西他赛更加突出，而且TPS评分ge;50%的患者比1%-49%的患者对于帕博利珠单抗有更好的反应率，治疗效果更加显著。然而虽然在不同的PD-L1表达范围之内，接受帕博利珠单抗治疗的患者的中位总生存期都比化疗治疗有所延长，但由于PD-L1ge;50%的患者的数量远超过其他区间，所以真正获益的人群往往是PD-L1ge;50%的患者，虽PD-L1表达在1%-49%之间的患者的中位总生存期也有一定程度的延长，但效果不明显，无法体现出帕博利珠的有效性。[1]

III期Keynote-042研究纳入了1274例晚期初治且无EGFR/ALK突变同时PD-L1表达ge;1%的NSCLC患者，637例患者采用帕博利珠单抗单独治疗，而另外637例患者采用含铂化疗来进行治疗。研究表明较之于含铂化疗，帕博利珠单抗也能够显著有效的延长患者的中位总生存期，同时，还能降低由于化疗所引起的不良反应发生的概率，改善患者的生存状况。与此同时，帕博利珠单抗对于TPS评分ge;50%的NSCLC患者有更加显著的疗效，有效改善其生存周期，延长患者寿命。[2]

III期临床试验Keynote-024 比较了帕博利珠单抗与含铂化疗在PD-L1表达ge;50%的晚期NSCLC患者中一线治疗的疗效。该实验共纳入305例患者，154例接受治疗，剂量为每次200 mg，每3周1次。而151例患者接受含铂方案化疗(培美曲塞联合顺铂，或吉西他滨/紫杉醇联合顺铂)，每3周1次。实验表明帕博利珠单抗用于一线治疗晚期NSCLC的疗效明显优于含铂化疗(培美曲塞联合顺铂，或吉西他滨/紫杉醇联合顺铂)，帕博利珠单抗的中位无进展生存期较含铂化疗延长了4.3个月，中位总生存期也延长了15.8个月，而客观缓释率也相应的延长了约17%，能够明显改善患者的生存状况。[3]

Keynote-021研究纳入了74例NSCLC患者，其中25例每周三次接受2mg/kg或10mg/kg帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇治疗（A组），另25例患者每周三次接受2mg/kg或10mg/kg帕博利珠单抗联合卡铂，紫杉醇与贝伐单抗治疗（B组），剩下的24例患者每周三次接受2mg/kg或10mg/kg帕博利珠单抗联合培美曲塞与卡铂治疗（C组）。研究表明帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇的疗效要明显优于其他两组联合化疗的疗效，而不良反应也要明显低于其他两组，而帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇和贝伐单抗组的疗效反而要低，可以推测，贝伐单抗与帕博利珠单抗可能存在某种未知的拮抗机制，从而影响了疗效。 [4]

Keynote-189 III期临床研究入组了616例晚期非鳞癌患者，410例接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和含铂药物治疗，206例接受安慰剂联合培美曲塞和含铂药物治疗。帕博利珠单抗联合组的实验中位总生存期尚未明确，但单从其他指标参数，也可以明确联合疗法对晚期非小细胞型肺癌有改善作用。[5]

Keynote-407 III期临床研究纳入了559例初治晚期鳞癌患者，其中有278例患者接受帕博利珠单抗联合化疗治疗，另外281例接受安慰剂联合化疗治疗。研究表明不同TPS评分的三个亚组的三项指标比起单用帕博利珠单抗的三个亚组的指标的特征没有那么明显，单用帕博利珠单抗的亚组表明帕博利珠单抗对治疗TPS 评分ge;50%的晚期NSCLC患者有更加显著的疗效，而帕博利珠单抗联用化疗的亚组之所以特征不明显，可猜测化疗的强烈副作用将帕博利珠单抗的疗效作用掩盖，所以表现不出应有的特点。[6]

⑤主要参考文献目录：

[1] Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel

for previously treated, PD-Ll-positive, advanced non-small-cell lung

cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. The Lancet,2016, 387(10027): 1540-1550.doi: 10.1016/s0140-6736(15)01281-7

[2] Tony S K Mok, Yi-Long Wu, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2019, 393: 1819–1830.doi:10.1016/s0140-6736(18)32409-7

[3] Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-Ll-positive non-small-cell lung cancer. N EnglJ Med, 2016, 375(19): 1823-1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774

[4] Shirish M. Gadgeel, James P. Stevenson, et al. Pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced non–small-cell lung cancer: Phase1 cohorts from the KEYNOTE-021 study.Elsevier,2018,doi:10.1016/j.lungcan.2018.08.019

[5] GANDHI L, RODRIacute;GUEZ-ABREU D, GADGEEL S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small- cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 378(22): 2078-2092.

[6] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D,et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N EnglJ Med, 2018, 379（21）:2040-2051. doi: 10.1056/NEJMoa1810865