开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
杂环化合物的合成和生物活性研究一直是有机化学、药物化学及农药化学最具有生命力的研究领域之一，大量文献报道了许多杂环化合物具有良好的抗病毒、抗肿瘤、抗菌等活性，该类化合物在医药领域的应用也极其广泛。含氮杂环中的噁二唑类化合物，是近年来发展较为活跃的领域之一。它们往往有广泛的生物活性，在已开发的众多的杂环化合物中，1,3,4-噁二唑类、苯并咪唑类化合物因为具有广谱生物活性如杀虫、抗（抑）菌、抗炎、抗癌和抗病毒等。而对1,2,5-噁二唑类（呋咱类）及其氧化物（氧化呋咱类）并没有如1,3,4-噁二唑类、苯并咪唑类化合物那样引起医药研究者的深入研究。
氧化呋咱类化合物是一类含氮氧配键或氮氧内鎓离子型的杂环化合物，在工业上常用作金属抛光剂、防腐剂、照相感光促进剂等；在含能材料领域中，添加该类化合物后能使材料密度增加,含氢量减少,氧平衡改善；医疗上,其硝基衍生物可以作为荧光探针，且有防白血病、抗癌、抗病毒扩散等生物医药功能[1-3], 近年来还发现呋咱环对艾滋病毒有很好的抑制作用。嘧啶并氧化呋咱具有优良的NO供体特性,如4H,6H-[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮1-氧化物及其衍生物是一类已知的NO供体, Sako等[4]对此类嘧啶并呋咱化合物在生理条件下释放NO的可能机理进行了较详细的研究。因此,嘧啶并呋咱类化合物可作为NO供体,具有许多相关的生物活性, 如细胞毒性、中枢肌肉松弛作用、抗惊厥作用、扩张血管和降低血压等生物效应能。NO还可以抑制病毒复制的早期阶段,达到阻止病毒的扩散、促进病毒的清除和宿主的恢复[5]。所以,此类化合物还具有潜在的抗病毒活性。
此前，研究者姚其正[6]已经通过嘧啶并呋咱类化合物与多种糖基偶联, 制备一系列具有生物活性的核苷类化合物。用一系列保护的糖基取代化合物1中的N-4位甲基, 形成了一类新结
构形式的核苷——嘧啶并呋咱类核苷衍生物。这类化合物在生理条件下释放出NO后, 会分别
产生相应的不同的非天然尿苷衍生物,这些非天然核苷化合物将具有较好的抗病毒和/或抗肿瘤活性, 故嘧啶并呋咱类核苷衍生物可能兼具NO供体和抗病毒、抗肿瘤双重活性。测试结果证明这类新型核苷衍生物具有抗肿瘤的活性，表明开展这类新型核苷合成及其生物活性研究具有较好的理论意义和潜在的应用价值，对嘧啶并呋咱类化合物进行较广泛的结构修饰及活性研究具有重要的意义。
目前氧化呋咱系列化合物的研究对象主要局限于苯并氧化呋咱或嘧啶并氧化呋咱系列,而吡啶类氧化吠咱化合物的研究还相对较少。考虑到吡啶酮系列化合物在医药中间体领域的广泛应用,其常被用作抗菌、消炎类药物的前体,若在吡啶环上引入不同的取代基,则可以改良其在生物体内的活性,而吡啶环上氮原子含有孤对电子,具有了与生物体内受体正电部分相结合的潜力;而氧化呋咱作为优良的体内NO供体,常常被用于药效的改良和新药的研发。比如NO与PGs在胃肠道中作用的类似性与互补性,启发人们可以将NO释放基团引入到非甾体抗炎药(NSAIDs)当中,从而开发出一类含有NO供体结构的NSAIDs。这些NO供体型NSAIDs与原来的NSAIDs相比,具有相似甚至更强的活性,而副作用则大大下降,甚至可以促进溃疡的愈合[7]。例如,有实验[8]将胃肠道副作用较大的奥丙嗦与含有NO供体结构的呋咱咱环通过不同的碳链偶联起来,获得了药效加强而副作用减小的化合物。
参照嘧啶并氧化呋咱的结构,利用生物电子等排原理和亚结构连接法进行设计、合成了一类新型的吡啶并氧化呋咱类化合物，如式2.为新药的研发提供新的思路和方向。另外,根据药物的构效关系,在吡啶母环引入不同的原子和基团,对其进行修饰,这些化合物在体内的生物活性以及释放NO的效能将会优于其它类型的呋咱。
[1]Ghosh P,Ternai B,Whitehouse M.Investigation of ring and nitrogen inversionin N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline[J].Med.Res.Rev.,1981,1(2):15-165
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