开题报告内容：
- 研究背景
研究表明，NO作为信使物质或效应分子在心血管、神经、免疫等系统发挥极其重要的生理功能。体内NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关。因此，有关NO的研究成为20世纪后期生命科学的热点和前沿之一。近年来，NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤研究与治疗的热点之一。研究表明，一些NO供体具有抗肿瘤活性，高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，同时还可提高肿瘤化疗、放疗的效果，有望成为新型的抗肿瘤药物。偶氮鎓二醇盐（NONOates）是目前报道最多的一类NO供体，通常由胺类化合物与NO反应生成，在水溶液中或生理条件下能自动释放1~2当量NO，半衰期通常仅为几秒~几十分钟，因而缺乏稳定性。但其具有高效释放NO及结构修饰后可靶向释放NO等特色，更为重要的是，如选择能够被某些特定酶识别或活化的基团与偶氮鎓二醇盐的O2未端连接，就有可能使O2-取代的NONOates在靶组织/细胞经特定酶催化释放出定量的NO，实现靶向给药的目的，从而提高治疗效果。总的来说，其优势在于：（1）通过引入不同的取代基，可调节NO释放速度。（2）偶氮鎓二醇盐可能在靶组织/细胞经特定酶催化释放出定量的NO，实现靶向给药的目的。
在实际的偶氮鎓二醇盐NO供体药物的研究中，已经取得了巨大的进展，最具代表的例子是由犹他大学Shami小组和美国国家肿瘤研究所（NCI）Keefer小组共同开发的能被谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）活化的O2-芳基偶氮鎓二醇盐衍生物JS-K，可在GST催化下与GSH反应从而释放高浓度NO。由于GST的3种主要亚型（alpha;、mu;、pi;）在急性髓样白血病HL-60细胞内高度表达，因此JS-K可选择性地在HL-60细胞内释放NO，杀灭癌细胞，而不伤害正常细胞。进一步研究表明，JS-K结构中的哌嗪环用其它仲胺代替仍能保留较强的抗肿瘤活性，其中以二甲胺或二乙胺最适合；2,4-二硝基苯基不宜用杂环替代，且两个硝基用取代基替代时活性显著下降；当苯环5位引入羟基时衍生物活性显著下降，但进一步将衍生物与对甲氨基苯甲酸形成酯类化合物（PABA/NO）则呈现较强的抗肿瘤活性。经过合成和筛选出的化合物PABA/NO比JS-K拥有更好的抗肿瘤疗效，与传统抗肿瘤药物相比也有较大提高，但是也存在一系列的问题，比如易GSH发生非催化反应，降低靶向性；水溶性差，改善制剂也不易成药；药物分子不稳定差等问题。对于此类化合物的改造迫在眉睫。
磷酸在有机体细胞中起着重要的生理学作用, 它是脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸(RNA)的结构组成部分,在体内与靶标蛋白和受体进行特异性结合,是蛋白翻译信号和磷脂的重要基团。然而,在临床候选药物中较少发现含磷酸基团的药物分子,并且磷酸酯药物在临床应用中所占的比重也相对较少，这可能与磷酸基团高电负性的特性有关。近年，根据磷酸酯基团高电负性的特点, 药物化学家对磷酸酯药物进行了广泛的研究。引入磷酸酯基团的目的大致可以分为两类，一类是可以通过引入磷酸酯基团改善药物的转运，克服透膜性差的问题;另一类是利用磷酸基团极性大的特点，引入到水溶性差的药物分子中改善药物溶解性。磷酸酯药物在抗肿瘤药和抗病毒药的应用非常广泛，根据功能和作用又可以主要分为两大类:一类是药物自身含有磷酸基团,为了改善药物透膜能力,引入磷酸的保护基团形成磷酸酯前药;另一类是药物不含磷酸基团, 但是为了改善药物的理化性质。
对于分子中含有磷酸基团的药物在生理 pH 值下,易于脱去质子,表现很大的极性。引入磷酸酯基团，可以提高药物分子的极性,导致体内分布容积降低,增加肾消除率和胆汁排泄速率。在体内磷酸酯酶的作用下,增加药物的去磷酸化。还可以通过一些保护性基团的引入，增加药物的转运能力,从而提高药物的口服生物利用度。另一方面可以增加药物的稳定性,并改变磷酸酯药物对血清磷酸酯酶 (如碱性磷酸酯酶和酸性磷酸酯酶)的特异性作用,延长药物的作用时间, 改变药物表面消除率。
第二类磷酸酯前药是为了改善药物的溶解性而引入磷酸基团。相对于第一类磷酸酯药物, 这类前药设计根据磷酸酯基团亲水性强的特点，改善药物的脂水分配系数并在体内磷酸酯酶作用下,迅速被水解成原药发挥药效。
磷酸酯的基团引入可以很好的弥补偶氮鎓二醇盐NO供体药物现在存在的不足之处，所以基于以上研究背景，我们考虑将磷酸酯基团与偶氮鎓二醇盐连接，形成磷酸酯保护的偶氮鎓二醇盐NO供体药物，设计出一系列磷酸酯保护的偶氮鎓二醇盐NO供体类新药。
二、 设计方法及方案
由于偶氮鎓二醇盐和磷酸基团在药效方面的巨大潜力，我们考虑将偶氮鎓二醇盐与磷酸基团整合，设计出一系列磷酸酯保护的偶氮鎓二醇盐NO供体类新药。藉由与磷酸基团整合达到更好的成药性并提高偶氮鎓二醇阴离子药物自身的脂溶性，提高透膜能力，提高生物利用度。形成磷酸基团前药提高药物稳定性，延长药物作用时间。还可以通过在在磷酸酯前药内引入其他基团，改善整个分子的稳定性，水溶性，生物利用度等各方面的药物代谢动力学的性质。磷酸酯前药再经通过体内特定酶的水解作用，释放出偶氮鎓二醇阴离子，并进一步释放出NO,产生抗肿瘤的细胞毒性，达到靶向抗肿瘤的目的。此外，含有磷酸基团的药物本身在抗肿瘤方面具有巨大潜力，与偶氮鎓二醇盐配合，达到协同抗肿瘤的作用。设计此类药物，希望最终得到稳定性，成药性更好，疗效更佳，毒性更小的偶氮鎓二醇盐抗肿瘤药物。
参考文献
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