开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1、立项依据
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPs)是人体内一类含量丰富、功能多样的酶家族。当由于电离辐射、细胞毒药物以及氧化代谢刺激等造成DNA损伤时，PARP能及时检测并参与修复损伤的DNA。在肿瘤细胞中，可以检测到PARP的过度表达。临床研究表明，化疗药物与PARP抑制剂联用比单一标准治疗更加有效。同时，PARP抑制剂单一用药也可作用于某些具有基因修复缺陷的肿瘤细胞。因此研究开发高效低毒的PARP抑制剂，对于选择性杀灭肿瘤细胞具有重要意义。
2、作用机制
PARP-1在多种癌细胞中过度表达，其中最显著的是乳腺癌。PARP-1及其产物，聚ADP核糖，可作为多种内源性和外源性损害的信号，包括氧化、基因毒性、致癌、新陈代谢和炎症损害等。这些损害可引发癌症、炎症相关疾病、自身免疫性疾病和神经退化疾病等，PARP抑制剂可用于治疗这些病症。
合成致死是指当两个非致死基因单独发生突变时，并不会导致细胞损伤或死亡；而两个非致死基因同时发生突变时，就可引起细胞死亡，即协同杀伤效应。PARP-1抑制的细胞会积累未修复的DNA单链损伤(SSBs),DNA复制时会最终转变成DNA双链损伤（DSBs）。具有乳腺癌易感基因（BRCA）突变的肿瘤细胞，无法通过同源重组（HR）来修复DNA双链断裂，只能依赖于其它DNA修复途径，诸如错配修复（MMR）、非同源末端连接(NHEJ)等低保真度修复途径来修复，最终导致细胞死亡。某些肿瘤具有错误的同源重组（HR）机制不是由于BRCA基因突变，而是从HR途径中获得的缺陷，这被称为BRCAness。它可能是BRCA 1/2表观遗传修饰的结果或HR途径中各种至关重要的蛋白质诸如RAD51，RAD54，DSS1，RPA1，ATM，CHK2和PTEN等的突变引起的，并且某些恶性肿瘤包括三阴性乳腺癌和散发性浆液性卵巢癌等与此相关。
对PARP活性的抑制揭示了PARP抑制剂有希望成为癌症治疗的候选药物，特别是单独使用或结合细胞毒性药物治疗BRCA1 / 2基因突变的癌症。PARP抑制剂的功效是基于合成致死的理论，该理念于2005年由Byrant等人所证实。他们发现具有BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性呈PARP1依赖方式，而恢复BRCA2的功能后则失去对PARP抑制的敏感性。基于合成致死理论的一种PARP抑制剂，Olaparib，在临床实验中对含有BRCA1/2基因突变的乳腺癌的治疗给出了成功的结果（安全给药剂量下具有最小的副作用）。
3、PARP-1抑制剂的研究现状
从20世纪80年代开始，研究者们一直致力于设计开发高效的PARP-1抑制剂，从而发现一些具有临床研究价值的化合物，目前已有多种PARP抑制剂进入临床研究当中。
3.1 Rucaparib
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