一、研究背景
埃索美拉唑镁 (Esomeprazole Magnesium)，化学名为双 -(S)-5- 甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁。埃索美拉唑是由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors,PPIs)，。埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H /K -ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制,主要用于治疗胃食管返流、HP（幽门螺杆菌）阳性的消化系统紊乱性疾病，其口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高，且抑酸作用更强。目前康恩贝生产的奥美拉唑API及制剂产品、奥美拉唑钠API及制剂产品均为公司的主要销售产品，年销售额突破3亿元，占公司销售额的30%以上，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。康恩贝公司拟开发埃索美拉唑镁新产品，通过研发、DMF资料整理，FDA申报，走向国内、国际市场。
二、拟研究问题
研究内容：关于埃索美拉唑以及其消旋体奥美拉唑的合成报道很多，但都需首先得到奥美拉唑硫醚（5），奥美拉唑硫醚（5）的合成文献报道主要有两个途径，分别由化合物3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶 (2)或甲磺酸-3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲基酯（3）与5-甲氧基-2-巯基-1H-苯骈咪唑(4) 缩合得到。反应式如下：
其中化合物2和化合物3的合成，有两个途径，一是以乙醛为起始原料，经与多聚甲醛及氨气反应得3,5-二甲基吡啶，再经过氧化、硝化及甲氧基取代、氰基取代、酸化水解、氢化铝锂还原、氯代或甲磺酰化等一系列反应得到。二是以2- 甲基乙酰乙酸乙酯为原料，经与液氨反应，再与甲基丙二酸二乙酯环合得到2,3,5- 三甲基-4,6- 二羟基吡啶，再经卤代、还原、取代等一系列反应得到。
在得到关键化合物5之后，需先合成埃索美拉唑钠后，再经与氯化镁进行复分解反应制备埃索美拉唑镁。文献报道制备埃索美拉唑钠有三种方法，一是拆分法，二是不对称氧化法，三是生物化学法。
拆分法是将化合物5经mCPBA 氧化得到奥美拉唑(6)。6经包结拆分法( 拆分剂(S) - 联二萘酚] 得到埃索美拉唑7，纯度93.9％，ee 值100％ ；也有报道经模拟移动床色谱拆分得到7，纯度99.48％ 。7与氢氧化钠成盐得埃索美拉唑钠（1）。
不对称氧化法是将化合物5经不对称氧化得到埃索美拉唑（7），再经与氢氧化钠成盐得到埃索美拉唑钠（1）。报道的氧化的方法有：四异丙氧基钛 ( 1R,2R) -1,2-二(2- 溴苯基)-1,2-乙二醇 叔丁基过氧化氢；四异丙氧基钛 D-酒石酸丙酰胺 异丙苯过氧化氢；四异丙氧基钛 D-酒石酸酯 异丙苯过氧化氢等。不对称氧化的ee值均大于99％。
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