基于结合特征的MCL-1抑制剂的设计、合成和生物活性评价
【综述】
蛋白-蛋白质相互作用（PPIs）能够调控人体细胞中的多种生理功能。具有高度选择性和结合能力的蛋白可能有益于人类健康抑或对人体造成危害。此外，这些相互作用的变化可能导致特定的细胞生理过程出现紊乱，对健康具有潜在的危害性，例如，在癌细胞抗凋亡的过程中，PPIs的调节有可能将生理过程转变为健康状态，因此开发PPI试剂来调控蛋白-蛋白相互作用引起了学术界的广泛关注。然而，这并不是一种简单的方法，在过去，PPIs历来被认为成药性很差，因为蛋白表面范围很大且浅。近年来，通过计算机辅助药物设计和在实验室中具体实施，科研人员发现了越来越多新的开发PPI试剂的方法。人们从而制备了大量的小分子化合物，目前有超过12个候选化合物进入临床试验。
Bcl-2家族蛋白质能够调控内源性线粒体细胞凋亡通路，其家族包括了促凋亡和抗凋亡的成员。在过去十年间因为它们在细胞凋亡中的作用，人们很重视Bcl-2的蛋白-蛋白相互作用抑制剂。癌细胞逃避细胞凋亡的能力在肿瘤扩散和耐药性中扮演着重要的角色。Bcl-2家族由促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白和调节剂组成。促细胞凋亡的蛋白质包括BAX和BAK，通过它们与激活调节者BIM、BID和PUMA的相互作用而触发凋亡。促凋亡蛋白和调控因子之间的相互作用是细胞死亡的关键因素。抗凋亡的蛋白质，如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，通过结合激活调节剂或促凋亡蛋白本身来阻止BAX或BAK的激活，使细胞存活。这阻止了BAX和BAK的低聚化和线粒体外膜通透的过程，从而导致细胞色素无法进入细胞质。这是一个迅速且不可逆的过程，它激活下游的半胱天冬酶，并且是下游过程中细胞不返回的点。抗凋亡蛋白的调节剂很敏感，包括BAD和NOXA，它们不激活BAX或BAK，但优先结合Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，使它们失去活性。通常在很多的癌症病人体内可观察到抗凋亡蛋白的过度表达，从而导致细胞存活。这些蛋白质拥有同源的结构域，称为Bcl-2-同源（BH）域。调节蛋白是BH3蛋白（即只在BH3区域具有同源性），并通过细胞死亡信号诱导。这些蛋白质通过疏水和静电相互作用，由BH3区和BH1、BH2和BH3区域形成的抗细胞和抗凋亡蛋白质结合在一起。11个候选化合物已经进行了抑制Bcl-2和Bcl-xL的临床试验，并已被证明模拟BH3可诱导细胞凋亡，然而并不能阻碍所有抗凋亡细胞，特别是对于MCL-1，显示出了极大的耐药性。尽管它是癌症中最常被放大的基因之一，也是对化疗的耐药性的因素之一，但它已经被证明是最难以捉摸的，目前还没有临床试验的候选化合物。这种促生存的Bcl-2家族蛋白质，在BH3域的结合槽中隔离了促凋亡Bcl-2家族的alpha;-螺旋结构。但是，MCL-1与其他蛋白有所不同，它拥有一个具有电性的结合槽与很多残基。另外，MCL-1槽的刚性比其他的亲细胞凋亡的成员要高，使得特定的调节分子难以开发。
【研究依据及方法】
目前MCL-1抑制剂主要包括多肽类与小分子类，小分子类中吲哚类活性较好，为研究热门。高活性化合物有：
Obatoclax
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