开题报告内容：
[研究的主要目的和意义]
表观遗传修饰，可影响基因表达而不改变自身当前基因的遗传变化，是生物复杂性的主要驱动力，并可以在多种疾病的发生中发挥一定作用。表观遗传对基因表达的调节一般分为:(1)选择性基因表达调节,包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化;(2)基因转录后调节,包括siRNA和miRNA。组蛋白重组,基因写入及组蛋白失活也属于表观遗传学的范畴【9】。大量研究表明，表观遗传学机制在环境因素相关的疾病中发挥重要作用，表观遗传调节的异常参与了肿瘤在内的多种疾病发生和病理进程。近年来，从表观遗传学角度研究疾病的预防、诊断和治疗已成为最新的研究热点领域之一。
组蛋白的翻译后修饰（Post-translational modification, PTM）是表观遗传的重要内容之一，它建立并维持基因表达的顺序[1、10]。能够识别组蛋白或DNA共价修饰的的表观遗传标记物被称作是“Readers”,Bromodomain(BRD,中文名亦称溴-结构域)【11】。BRDs是一种存在于染色质的结构蛋白域，这些结构蛋白域与乙酰化赖氨酸残基特异性识别并结合，从而调节基因的转录表达【2】。同时在细胞内，BRDs也会对乙酰化调控的蛋白-蛋白相互作用产生一定的影响，作为组蛋白乙酰化识别因子'reader'，是属于BET家族（BET蛋白家族能够重塑染色体结构,作为转录调控蛋白发挥重要的作用【12、13】）的一员,它能够特异性结合乙酰化修饰的赖氨酸,并招募其他转录因子调控BCL2, CDK6, c-Myc等下游致癌基因【14】。它与多种疾病的发生息息相关，例如癌症、炎症和自身免疫病等，因此BRDs成为当前热门的表现遗传学靶点【3、15】。
BRD蛋白家族已经成为新兴的潜在药物靶点，随着研究的不断深入，多种靶向BRD4结构域的小分子抑制剂已经被报道，这些抑制剂都竞争性与乙酰化赖氨酸（KAc）结合位点结合，产生抑制活性，而且均含有能够模拟乙酰基的氢键和疏水作用的KAc类似物【4、5】。最早公开报道的BRD蛋白抑制剂是化合物JQ1，三氮唑类化合物【6、7】，随着三氮唑类抑制剂的研究成功，其他类型的小分子抑制剂，例如化合物I-BET151也被迅速开发出来【8】。截止目前，进入临床试验阶段的已有10个小分子BRD Bromodomain抑制剂。尽管距离大规模临床应用还有很长的一段路，但是BRD Bromodomain抑制剂在淋巴瘤和白血病的人体临床试验中较好的表现还是给我们带来惊喜，这也证明BRD蛋白抑制剂具有良好的成药前景。
BRD4蛋白抑制剂功效的有两个关键性因素，其中一个是抑制剂和BRD4蛋白的乙酰赖氨酸残基末端形成的氢键，另外一个是抑制剂与ZA channel区域以及WPF区域结合形成的疏水性区域抑制剂。如果氢键不能形成或者疏水性区域与蛋白的结合能力较差，则抑制剂的活性也会显著降低。如何实现选择性和有效性的提高是目前BRD4抑制剂所面临的主要机遇和挑战。
[拟研究或解决的问题]
1.了解BRD4蛋白抑制剂的性质。
2.新型BRD4蛋白抑制剂的设计。
3.新型BRD4蛋白抑制剂的合成。
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