应用合成生物学理念在活细胞中进行生物催化
-----提高从羰基化合物到手性醇转化效率的探索
凌婧怡
一、本课题的研究意义、对国内外研究现状的分析
手性药物指的是分子立体结构和镜像不能重合的药物，这种药物往往一种构型有治疗功效而另一种对患者无效甚至有害。20世纪50至60年代，由于人们并未分清左右旋沙度利胺导致在46个国家里产生约12000名海豹婴儿的严重后果，手性药物因此受到了全世界的关注。近年来，手性药物的占新药比例不断提高，手性醇作为手性药物一种重要前体同时受到了极大的关注。因而如何得到高纯度并且转化效率高的手性醇具有较高的研究价值。
当前用以制备手性醇的方法大致分为三种，即化学合成法，生物酶合成法以及活细胞催化合成法。化学合成法可控性强但反应试剂昂贵，反应条件苛刻并且对映体分离困难。而生物酶合成法具有反应条件温和，产物光学纯度高等优势，但生物酶在体外稳定性差，需外加辅酶，给大规模生产带来不便。相比之下活细胞催化合成法不仅承袭了生物酶合成法反应条件温和，产物光学纯度高等优势还可自身再生辅酶，为扩大生产提供了可能。它的不足之处在于野生型微生物催化效率较低并且立体选择性不强。
本实验室研究人员对此现状，提出了一种可行的方法。即，运用合成生物学方法改造活细胞从而实现从羰基化合物到手性醇的高效转化。所谓合成生物学是指将天然的或人工设计的生物学元件进行合理而系统的组合得到重构的或非天然的生物学系统。运用合成生物学方法改造活细胞可以从源头上优化微生物的催化效率和立体选择性，同时也承袭了活细胞催化合成法的优势。
二、本课题研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
当前对此课题的研究已取得了一定的进展，包括成功构建了含有催化目的反应的两种酶的重组菌，成功表达目的酶，并且成功转化出对映体纯度高达98%的手性醇。由于转化效率较低，本实验室对酶的构造上又做了一定改进但转化效率仍停留在50%左右。目前，如何进一步提高转化效率得到对映体纯度高且转化效率高的手性醇成为本课题下一步的需解决的关键问题以及研究的目标。
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