摘要：
计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化合物，包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物，是药物发现的一个重要途径。到目前为止，人们只是针对大约500种疾病的治疗靶点，筛选了现已发现的2000多万种有机化合物中大约10%的化合物，但仍然有大量的潜在活性化合物未被发现。随着科学技术的发展，各种先进技术应运而生(X射线晶.体衍射法、多维核磁共振法、扫描隧道显微技术等)，使得越来越多生物靶标(蛋白质、核酸、多糖等)的空间结构被解析。同时计算机科学的发展又极大地提高了计算和分析的速度和精度。因此，自。上世纪90年代起，合理药物设计就逐渐成为一种实用技术接融入到药物研发的各个环节。
1.研究背景
氨酰tRNA合成酶是生物体内蛋白质合成过程中的一类关键酶 ,能专一性辨认氨基酸的侧链和tRNA,催化特定氨基酸与特异 tRNA结合 ,使 mRNA的遗传信息准确无误地反 映在蛋白质氨基酸序列上。近年来研究表明 ,氨酰tRNA合成酶还具有基因表达调控、调节氨基酸合成、信号传导等方面功能 。在生命起源过程中,氨酰 2tRNA合成酶参与了由 “RNA world”到蛋白质王国的跃迁。
2.氨酰 2tRNA合成酶的结构
氨酰-tRNA合成酶的大小、亚基组成均不同,相互间一级结构的同源性亦有限。根据一级结构上保守序列的特点, 氨酰-tRNA合成酶可分为 Ⅰ、Ⅱ类 ,前者多以单体形式存在 , 包括 A rgRS(文中用氨基酸三字符号加 RS来表示某种氨基 酸特异的酶 )、CysRS、GluRS、GlnRS、IleRS、LeuRS、LysRS、Me2 tRS、TrpRS、TyrRS、ValRS (MetRS、TrpRS 和 TyrRS 为二聚体 ) ,均含有 H IGH ( H is2Ile2Gly2H is)、KMSKS (Lys2Met2Ser2 Lys2Ser)同源保守序列和 Rossman折叠结构域 ,两个特征序列分别位于结合 ATP的 Rossman折叠的开始与结尾Ⅰ类酶催化氨基酸在 tRNA的 3′2末端腺苷酸核糖 2′2羟基之间的 酯化反应 ,并从 tRNA接受茎的小沟一侧靠近 tRNA。后 者以二聚体或多聚体形式存在 ,包括 A laRS、A snRS、A spRS、 GlyRS、H isRS、LysRS、PhoRS、ProRS、SerRS和 ThrRS,该类酶在酶活性中心有一个反平行的beta;折叠结构和三个特征模体。 Ⅱ类酶催化氨基酸与tRNA的3′2末端腺苷酸核糖3′2羟基之间的酯化反应 ,从tRNA接受茎的大沟一测靠近tRNA。Ly2sRS为一种特殊的氨酰 2tRNA合成酶 ,在所有的真核细胞及多数细菌体内 ,LysRS以 Ⅱ类酶结构形式存在 ,而在多数古细菌及少数细菌中LysRS又以 I类酶结构形式存在 ,在一些古细菌体内可同时存在 Ⅰ、Ⅱ类两种结构的LysRS。
3.氨酰-tRNA合成酶的功能
3.1 参与基因表达调控
转录终止与3′末端形成是基因表达的最基本过程 ,转录终止依靠多腺苷酸化信号的识别 ,引起聚合酶的分解。2003年 Johanson等 研究发现 ,编码酿酒酵母甘氨酰 2tRNA合成酶的基因GRS1能直接绑定与酵母体内的ADH2和CYC1基因的3′末端调控转录终止。GlyRS与这两个基因结合的位点很可能和与 GlyRS的天然底物甘氨酰-tRNA是同一个 ,且研究表明GlyRS对三种底物有相似的亲和力。在真核细胞中 ,M ITF和 USF2均是肥大细胞的转录因子 ,在肥大细胞的分化、功能调节以及生活力上均起着重要作用。由 LysRS所合成的 Ap4A可与 M ITF和 USF2的转录活性抑制剂 H int21结合 负调控 Hint2M ITF和 H int2USF2的形成 ,使 M ITF和 USF2可特意转录其靶基因 ,使 LysRS通过合成 Ap4A途径作为转录因子的正调节蛋白。
3. 2 调节 rRNA合成 人 MetR在细胞增殖时 ,受到进入胰岛素、血小板源生长因子以及表皮因子的作用可进入细胞核 ,MetRS在细胞核中的存在与核内整体 RNA以及 RNA聚合酶 I的活性有很大关系。当 MetRS浓度降低时 , rRNA的合成明显受到抑制。故 MetRS在细胞质中与蛋白质合成有关 ,而在细胞核与 rRNA的合成有关。
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