开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景：
2007年6月，EMA召回瑞士罗氏公司生产的一批抗艾滋病药物“维拉赛特锭”，原因是发现维拉赛特锭中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯。2018年，浙江华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质NDMA （N，N-二甲基亚硝胺），缬沙坦及其相关制剂被召回。2018年，印度 Torrente制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含NDMA，此公司也自愿从美国市场上召回了14批相关药品。2019年6月，美国麦克劳德制药生产的2批氯沙坦钾片/氢氯噻嗪片也因检出NDMA，自愿从市场召回。一系列基因毒性杂质的发生，引起了人们对于基因毒性杂质越来越多的关注。
2000年以前，暂无基因毒性杂质的相关指导原则。2000年，欧洲药品质量理事会(EDQM)在药典论坛发表文章中最早涉及基因毒性杂质,推测甲磺酸盐药品中含有烷基磺酸杂质。2002年,EMA人用药委员会安全工作组(CHMP)发布'遗传毒性杂质限度意见书'。2004年，EMA发布了遗传毒性杂质限度指南草案。2006年，EMA发布了《遗传毒性杂质限度指南》正式版。2006年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布《原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质推荐方法》。
2017年，人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)发布M7《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》。ICH M7取代EMA和FDA的指南，成为国际通用的标准。2017年，我国原国家食品药品监督管理局成为ICH的成员。随着这些法规的颁布，企业以及政府部门对于基因毒性杂质的限度要求越来越高，对于基因毒性杂质的检测水平要求也越来越高，目前研究较多的基因毒性杂质有肼、卤代烃、磺酸酯类，对于芳香醛类基因毒性杂质的研究并不多，所以本综述意在总结药物中的芳香醛，以及芳香醛的限度、测定方法等内容。
研究内容：
目前基因毒性杂质的分析方法可以分为两大类：对于非挥发性的基因毒性杂质可以使用高效液相色谱法（如HPLC-UV法）进行测定，如果基因毒性杂质的信号响应不足，可以使用超高效液相色谱法，因为它提高了分析速度、分离度及检测器的灵敏度。如果化合物没有发色基团，可以采用ELSD检测器、RI检测器和荧光检测器进行检测；对于挥发性的基因毒性杂质可以使用气相色谱法（如GC-FID法）进行测定，可以在直接进样或者顶空进样模式下，用FID检测器进行测定，电子捕获检测器可用于检测含卤素的基因毒性杂质，氮磷探测器用于检测含氮和/或磷原子的基因毒性杂质。但是这些测定方法有时不能满足含量很低的基因毒性杂质的分析要求。目前由于色谱-质谱串联技术的高灵敏度和高特异性，使其在基因毒性杂质检测方面得到广泛应用。如果基因毒性杂质比较活泼或者不具有发色基团，可以根据化合物中的官能团选择衍生化试剂，采用衍生化方法，使其衍生化为可以被检测的化合物。
近年来，各国监管机构对于基因毒性杂质的监管越来越严格，药物中杂质的含量越来越小，企业对基因毒性杂质分析水平的要求也越来越高，传统的检测方法不能满足人们的需求。因此，GC-MS、HPLC-MS等串联技术的应用越来越广泛，因为它们相比于普通的GC、HPLC法具有更高的灵敏度和选择性，对于痕量分析非常适用。但部分基因毒性杂质由于其易挥发或性质不稳定，对这类物质需要进行衍生化后才能准确检测。目前，常用的串联技术有LC-MS、GC-MS等，其他还有CE - MS、LC - NMR、LC - NMR/MS、CE - NMR、LC - IR等。随着近年来基因毒性杂质检测技术的发展，即使的含量很低基因毒性杂质也能被检测出来，这也越来越有利于基因毒性杂质的控制与监管。
研究难点：
1、药物中基因毒性杂质的含量一般都很低，因此对于分析方法以及分析仪器的灵敏度和选择性要求较高。2、化合物的结构复杂，一种化合物可能含有多种警示结构，但一种分析方法不能同时分析检测出多种结构基团，所以对于不同的GTIs需要开发相应的分析方法，任务繁重。3、药物中其他组分会对基因毒性杂质的测定存在干扰，因此要选择合适的前处理（如富集等）或者衍生化方法，增强检测的特异性，提高检测的灵敏度[26]。4、基因毒性杂质的结构基团会有很高的反应活性，在GTIs提取、浓缩、制备、分析等过程中，很可能发生分解、水解和部分氧化等反应，导致测定结果偏高或偏低。5、一些挥发性很强的低分子量基因毒性杂质，在样品处理过程中可能会含量减少甚至消失。
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