开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是西方国家的主要慢性肝病，患病率为20％至30％，由于外周脂解作用增加，游离脂肪酸（FFA）的摄入和线粒体脂肪酸氧化（FAO）减少导致的甘油三酯（TG）型脂质液滴的积累造成的【1】。该疾病通常与肥胖症，胰岛素抵抗，糖尿病和代谢综合征有关。从简单的肝脂肪变性（通常由肥胖造成）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终可以发展为纤维化，肝硬化和肝细胞癌等这些都属于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）【2】。
NAFLD的生理病理学涉及环境、遗传和代谢，以及肠道菌群及其产物的变化。越来越多的研究表明，肠道菌群在NAFLD的发生和发展中起着重要的作用，肠道细菌的功能紊乱诱导了NAFLD的发展，但其潜在机制仍不清楚。琥珀酸是一种重要的肠道微生物代谢物，由哺乳动物细胞和肠道微生物产生。研究发现，琥珀酸盐在NAFLD患者的粪便、血清和肝脏样本中有所增加，是一种细胞外信号分子，也是柠檬酸循环的中间体【2】。
最近的一项研究表明，血浆苯乙酸与人类肝脂肪变性和NAFLD活性评分相关。它是蚂蚁物种的胸膜腺分泌物和苯乙胺在人体中的氧化产物。肠道细菌同样可以产生苯乙酸【3】。实验表明，用苯乙酸处理的小鼠的肝内甘油三酯含量增加。苯乙酸通过诱导人原代肝细胞中的甘油三酸酯的蓄积同时促进脂质代谢基因（LPL和FASH）的表达从而促进NAFLD的发展【4】。它可以减少AKT的磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。研究人员发现除了作为潜在的治疗靶标外，血清苯乙酸盐还可以成为有用的生物标志物，作为与肝脂肪变性相关的代谢特征的一部分【5】。
在过去的十年中，肠道微生物组、肝脏、免疫系统和新陈代谢之间出现交叉的证据表明，肠肝轴是NAFLD发展的重要因素【2，4】。肠道生态失调已被证明与血清代谢物水平的变化相关，包括支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）【4,6】，一项研究报告了与肠道微生物组衍生的代谢物3-（4-羟苯基）乳酸盐有联系的证据，它是AAA的代谢产物。另外，在3-（4-羟苯基）乳酸盐与肝脂肪变性和纤维化两者间发现了显著的遗传协方差，表明这些特征之间存在着共同的遗传调控。研究结果表明，NAFLD相关纤维化的易感性与3-（4-羟苯基）乳酸盐途径和肠道微生物组改变之间存在联系【4】。
代谢组学提供包括NAFLD在内的多种疾病的全局代谢物谱。代谢表型可用于识别代谢综合征的生物标志物和不同表型。利用血浆样品中的代谢组学，研究人员发现了一种新的肠道菌群生成的代谢产物N，N，N-三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA），肝脂肪变性增加，并通过增加脂解作用和由于肉碱可利用性降低而抑制FAO，加剧了高脂饮食引起的脂肪肝疾病【1】。发现TMAVA产生，肠道菌群代谢和NAFLD风险的联系具有广泛的健康相关意义。
越来越多的证据支持微生物组在代谢性疾病中的重要作用，微生物代谢产物例如：三甲胺、一些次生胆汁酸、短链脂肪酸和乙醇诱导了NAFLD的发病原【2,7】。肠道菌群产生的琥珀酸盐、苯乙酸、3-（4-羟苯基）乳酸盐和N，N，N-三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）等代谢物与NAFLD的进展具有一定的联系。
本研究将以医院NAFLD患者（包括轻、中、重症）的血液为样本，将预处理后的血浆样本保存，采用高效液相色谱法对血浆样本中的可能存在的肠道菌群代谢物进行定性定量分析，探讨肠道菌群代谢产物与该疾病进展的关系及其代谢物作为NAFLD 治疗靶点以及生物标志物的可能性。
二． 拟解决问题
本研究旨在建立诱导NAFLD发展的肠道菌群代谢物在血浆中的分析学方法，并探讨肠道菌群代谢产物影响疾病进展和其作为NAFLD治疗靶点以及生物标志物的可能性。
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