开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
恶性肿瘤一直是国内外医药研究的重点，代谢途径相关酶作为癌症治疗的潜在靶向药物的研究逐年增加。目前临床上使用的与肿瘤细胞代谢有关的药物主要是影响核酸生物合成的药物，主要有以下几类：①嘌呤核苷类似物：巯嘌呤，硫鸟嘌呤、奈拉滨、氯法拉滨等。②氟尿嘧啶类核苷类似物：氟尿嘧啶、卡培他滨。③脱氧胞苷类似物：阿糖胞苷、安西他滨等。除了影响肿瘤细胞的核酸的生物合成之外，肿瘤细胞的能量代谢和生物合成也颇受关注。
代谢重编是肿瘤的重要标志，肿瘤通过代谢重编以满足快速增殖的能量需求和物质合成需求。经典的肿瘤代谢重编有两个特点，其一是细胞的核心代谢将从氧化磷酸化转变为葡萄糖的有氧酵解；其二是依赖谷氨酰胺回补三羧酸循环。谷氨酰胺不仅能作为碳源回补三羧酸循环，还可为蛋白质、氨基己糖和核苷酸等生物大分子的合成提供氮源，此外还是谷胱甘肽的前体之一，是机体对抗氧化应激维持氧化还原稳态的重要途径。谷氨酰胺酶(glutanimase，GLS)催化谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的限速酶， 把持着谷氨酰胺分解代谢的入口，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过 GLS 实现。
哺乳动物体内共存在两种编码谷氨酰胺酶的基因[1]：谷氨酰胺酶1（GLS1）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2）。二者由相同的基因复制分化而来，但他们的蛋白质结构、动力学特征以及涉及的调节机制均不相同。谷氨酰胺酶1又存在有两种亚型：肾型谷氨酰胺酶（KGA）和谷氨酰胺酶C（GAC）。KGA在体内多分布于肾脏、脑、肠以及免疫细胞但在肝脏中不表达；GAC则主要表达于心脏、胰腺、胎盘、肺和多种转化细胞但在脑和肝脏中不表达[2-3]。GLS2主要出现在肝脏、大脑、胰腺和乳腺等部位的癌细胞当中[4]。GAC在许多原发性肿瘤和肿瘤细胞系中都有明显的表达，而GLS2在肿瘤细胞中的表达十分有限[5]。GLS2可以抑制肿瘤细胞的生长，在缺乏原癌基因p53的细胞中重新表达以抑制恶性肿瘤的增殖[6-7]。因此，GLS1已成为抗肿瘤药物开发非常有潜力的靶点。本课题组前期发现了两个高活性GLS1抑制剂LXX-1、LXX-2，本课题拟对这两个化合物展开药代动力学研究。
- 目标药物
课题组前期发现的两个高活性GLS1抑制剂LXX-1、LXX-2。
- 药物代谢动力学研究意义
药物代谢动力学是应用数学处理方法，定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律，研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义[8]; 药代动力学研究内容包括分析生物转化途径、代谢产物结构、生物效应与毒性的物质基础和靶器官、量效关系等。药物代谢动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学，药物治疗学，临床药理学及毒理学等多学科领域中，贯穿于药物发现与开发以及药物上市的始终，已成为当今药物研究深度的一个重要标志。
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- 药物代谢动力学在新药研发中的意义
理想的药物要有优良的药效和较低的毒副作用，同时还应具有良好的药动学性质，其中包括：适中的溶解度;中度蛋白结合率;吸收与生物利用度较好;具有期望的靶位分布;代谢稳定性好，适宜的体内时程;具有多酶介导代谢且没有明显的酶抑制和诱导作用;所生成的代谢产物无毒或毒性较低等。在设计新的化合物时，参考药物代谢动力学参数，分析药物结构对参数的影响，总结构效关系，用以指导新化合物的设计与结构优化，发挥药物代谢动力学对新药设计的指导作用[9]。
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- 药物代谢动力学在药理学研究中的意义
药物产生药理效应，必须分布到靶部位，维持一定的浓度，并与作用部位产生受体-药物相互作用，产生一定的效应。通过PK-PD研究可以探索药物的作用机制，机体内外环境因素对药物体内过程的影响，评价新药或新制剂开发研究的前景，也有利于研究药物治疗的个体差异[8，10]。
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- 药物代谢动力学在药物制剂研究中的意义
理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一;药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型，为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性[8]。药物缓、控释制剂和靶向制剂已成为国内外为研究的热点，具有减少用药次数、维持稳定的有效治疗药物浓度、或靶向到效应部位和降低毒副作用的优点，通过对制剂代谢动力学研究，可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。
- 本实验的研究内容
本实验初步设计拟采用大鼠作为实验对象，对目标化合物LXX-1、LXX-2在大鼠体内的药代行为进行分析。具体的实验思路如下：
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