开题报告内容：降低冻干制剂轧盖工艺无菌风险[研究的主要目的和意义]冻干制品属于无菌制剂中的非最终灭菌制剂产品，只有在生产过程中产品保证无菌，才能保证产品合格。
2010版GMP重点对无菌药品生产的要求提高，增加了针对无菌生产风险控制的技术要求，特别强调了企业对无菌生产操作、环境控制及检测、灭菌及除菌工艺研究、无菌检测等无菌生产关键环节的管理。
其中，产品在轧盖前都属于处在未完全密封状态，产品轧盖前可视为处于高污染风险状态。
另外，产品贮存期的无菌保证能力直接受轧盖密封性的影响，因此，轧盖无菌保证能力也是冻干制品无菌控制的最后一道重要工序。
2010版GMP说明轧盖操作可在C级背景下的A级送风环境中完成，A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。
排查对比车间轧盖工段无菌工艺现状，可得到以下的风险预测：1、轧盖机选型不合理或设备故障；2、铝塑组合盖污染，铝盖未灭菌或灭菌不彻底导致无菌不合格；3、压塞不合格，轧盖后半成品不密封导致产品无菌不合格；4、冻干半成品轧盖前暴露时间长：人员操作不熟练，设备运行效率低；批产品轧盖耗时长，产品无菌质量风险增加；5、轧盖合格率低，影响轧盖密封保证能力的不合格品较多； 6、轧盖区环境不符合规定，轧盖区未按要求进行定级确认；生产过程中空调停机，导致产品暴露环境不符合要求。
经过现状调查，可将影响冻干制品轧盖工艺无菌风险的原因主要分为两个部分。
其一，由于轧盖过程中，轧盖机的综合运行效率偏低，无法达到理想的轧盖速度或者轧盖过程中出现停机、调整次数过多的情况，从而使冻干半成品暴露时间太长，给产品的无菌质量带来风险；其二，在轧盖过程中，产生各种轧盖不合格品的数量偏多，不能达到理想的轧盖合格率，从而增加了灯检工序的工作强度和难度，增加了轧盖不合格品流入市场的风险。
根据轧盖工艺的生产流程和冻干制品轧盖工艺无菌风险主要原因，总结以下末端因素：1、人员操作技能欠缺；2、轧盖过程设备刀头松动；3、转台垫片材质选择不合理；4、铝盖灭菌装载方式不合理；5、刀头高度不合理；6、胶塞结构不合理；7、铝塑组合盖质量不达标；8、旋转速度参数设置不合理；9、轧盖设备刀头磨损；10、出瓶双星轮设计缺陷；11、真空吸盘老化；12、振荡器频率设置不合理。
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