拟研究的问题： 本课题的难点在于制备适宜眼用的嵌插杂化型有机/无机LDH杂化纳米粒。 目前关于LDH的修饰研究大多是将有机功能材料连接于LDH层板表面，而本课题计划实现将有机功能材料与药物分子共同插入LDH层板，形成嵌插杂化结构，故需要考察插层LDH层板间的CG-Glysar的量与LDH杂化纳米粒的比例。
采用的研究手段： 1、主动靶向修饰的巯基化壳聚糖的合成与表征 本实验拟以低分子量（25kDa）壳聚糖、Gly-Sar、还愿型谷胱甘肽（GSH）为原料，EDC、NHS为催化剂合成CG-Glysar，如图1。通过红外、核磁共振、元素分析等方法表征CG-Glysar，聚合物游离巯基含量采用经典的Ellman试剂定量分析。 2、多尺度有机/无机杂化纳米粒的可控组装 采用共沉淀法，控制杂化方式，孵育温度，时间和CG-Glysar的量制备有机/无机LDH杂化纳米组装体。杂化纳米粒混悬液冷冻干燥得到LDH粉末。通过扫描电镜，粉末X－射线和红外研究药物插层前后, CG-Glysar-LDH纳米粒的外观形态，层板间距和药物的分布状态。通过普通碳，氢和氮的元素分析和金属原子吸收分析以及热重分析确定纳米复合物的分子组成。 3. 多尺度LDH杂化纳米粒结构与释放的构效关系 研究CG-Glysar-LDH杂化纳米粒在去离子水，pH6.8的磷酸盐缓冲液，标准浓度人工泪液，1/3标准浓度人工泪液和1/10标准浓度人工泪液中药物的释放行为，揭示功能集成的杂化纳米粒结构与释放的构效关系。 4. 功能集成的LDH杂化纳米粒结构与离体角膜渗透性的构效关系 采用兔子离体角膜体外扩散实验考察CG-Glysar-PRN-LDH滴眼液和杂化不同巯基含量的以及不同CG-Glysar量的PRN-LDH滴眼液中PRN的表观渗透系数。图1
文献综述：1、层状双氢氧化物概述 层状双氢氧化物（Layered Double Hydroxides，LDH）即水滑石类化合物，包括水滑石和类水滑石，其主体层板由二元或多元金属氢氧化物组成，层间由可交换的阴离子及溶剂分子构成。其基本化学组成可表示为[M2 1-xM3 x(OH)2]x (An-)x/nyH2O，其中M2 通常为Mg2 ，Zn2 或Ni2 ，M3 通常为Al3 ，Ga3 ，Fe3 ，An-为层间阴离子，如CO32-，Cl-，SO42-，RCOO-等无机及有机阴离子，x为M3 /(M2 M3 )物质的量比，通常取值为0.2-0.4，y为层间结晶水的数量[1]。位于层板上的二价金属阳离子M2 可以在一定的比例范围内被离子半径相近的三价金属阳离子M3 同晶取代，从而使得主体层板带部分正电荷，层间客体阴离子可与各种有机或无机阴离子进行交换，在吸附材料、催化剂载体、离子交换、聚合物/LDH纳米复合物、生物医药等领域有着广阔的应用前景[2,3]。LDH应用于药物传递系统，具有其独特优势：1）良好的生物相容性，毒性低并可降解，口服或注射后几无不良反应，且本身还可作为治疗胃肠道疾病，如胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等常见疾病的特效药，正在迅速取代第1代氢氧化铝类传统抗酸药；2）片层带有正电荷，通过阴离子交换，带有负电荷的药物或生物分子很容易进入其层间，形成不同类型的药物/生物分子-LDH纳米复合物，且LDH的阴离子交换容量一般能达到2~4 meqg-1，从而表现出较高载药量的特性；3）在不同的pH条件下，LDH释放层间药物分子的速度和机制皆不同，故可通过控制LDH在体内的释放部位，实现药物的缓控释；4）LDH本身粒径较小，具有较大的比表面积（100~300）m2g-1 和表面电荷密度（0.031~0.041 e-2），但使用不同的金属离子及其配比制备的LDHs，其表面电荷密度存在差异，如Zn2Al-LDHs的表面电荷密度较Ca2Al-LDHs高，Mg2Al-LDHs的表面电荷密度较Mg3Al-LDHs和Mg6Al-LDHs高，故可通过调控主体片层的化学组成及与层间所形成组装体的粒径和形态，使LDH能适用于各种类型的递药系统；5）由于LDH粒径小、比表面积大，其用于递药系统，有利于难溶性药物的溶出，因药物是以分子状态存在于层间，较晶体药物的溶解性好，故能提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度[4,5]。2、眼用制剂特点及研究方向 眼睛按解剖学结构可分为眼前段和眼后段两部分，通常把晶状体平面以前的眼部称为眼前段，主要包括角膜、虹膜、房水、睫状体、晶状体前表面等部分，而晶状体以后的部分称为眼后段，主要包括晶状体、玻璃体、巩膜、脉络膜、视网膜、视神经等部分[6]。 传统眼部给药方式常用滴眼剂，眼膏剂，其中滴眼剂因使用方便，价格低廉，顺应性好易被广大患者所接受，但传统滴眼剂普遍存在滞留时间短、生物利用度低的问题，主要有以下两方面原因：（1）角膜前滞留时间短。由于眼部特殊的解剖结构和生理条件，如泪液分泌，眨眼、化学刺激等易引起流泪，使药物迅速从角膜前区域清除，药物的有效吸收时间大约仅有90s，不能有效透过角膜进入前房[7]；（2）角膜渗透性差，角膜由脂溶性上皮层、水溶性基质层和脂溶性内皮层组成，无论对水溶性或脂溶性药物都有很强的屏蔽作用，传统眼用制剂很难透过角膜到达眼后段，眼部生物利用度一般低于5%，因此需频繁给药以维持眼部组织的药物浓度，不仅患者顺应性差，而且增加了诱发全身毒副作用的危险[8]。 近20年来，研究人员不断努力探索新的给药方式，改善药物在眼部的吸收，一方面提高药物的角膜渗透性，另一方面可延长药物在角膜前区域的滞留时间。前者可通过添加渗透促进剂来实现，但是由于渗透促进剂能改变角膜、结膜上皮细胞结构，大量使用会导致严重副作用，需严格控制用量，后者可采用增加黏度、微粒给药系统等方法，微粒给药系统主要包括脂质体、微乳、纳米粒、树状聚合物胶束等[9]，可通过和角膜上皮作用或是细胞内化过程进入角膜上皮细胞形成药物储库，从而延缓释药，另一方面微粒给药系统的表面性质会影响其对眼部黏膜的亲和性，生物黏附聚合物可通过调节微粒表面性质，影响其黏附性及药物的眼部吸收。生物黏附聚合物可以通过氢键作用、静电作用、疏水相互作用及共价键与覆盖在结膜和角膜表面的粘蛋白相互作用，使药物与吸收部位紧密接触，从而提高药物的眼用生物利用度。 在诸多生物黏附性材料中，壳聚糖（Chitosan，CTS）具有生物相容性好、生物可降解、免疫原性低及细胞毒性低的优点，已广泛应用于生物医学领域和药学领域[10]。壳聚糖是甲壳素的高脱乙酰化产物，由重复单元D-葡萄糖胺和N-乙酰-D-葡萄糖胺通过1-4糖苷键连接而成。壳聚糖是生物界中大量存在的唯一的碱性多糖，分子结构中含有大量游离的氨基和羟基，可进行化学修饰改性，能发生酰化、酯化、羧甲基化、季铵化及交联接枝等反应[11]。
参考文献：[1] Theiss FL, Couperthwaite SJ, Ayoko GA, et al. A review of the removal of anions and oxyanions of the halogen elements from aqueous solution by layered double hydroxides. J Colloid Interface Sci. 2014; 417:356-68.[2] Saifullah B, Arulselvan P, El Zowalaty ME, et al. Development of a biocompatible nanodelivery system for tuberculosis drugs based on isoniazid-Mg/Al layered double hydroxide. Int J Nanomedicine. 2014; 9:4749-62.[3] Balcomb B, Singh M, Singh S. Synthesis and characterization of layered double hydroxides and their potential as nonviral gene delivery vehicles. ChemistryOpen. 2015; 4(2):137-45.[4] Zhang K, Xu ZP, Lu J, et al. Potential for layered double hydroxides-based, innovative drug delivery systems. Int J Mol Sci. 2014; 15(5):7409-28.[5] Bi X, Zhang H, Dou L. Layered double hydroxide-based nanocarriers for drug delivery. Pharmaceutics. 2014; 6(2):298-332.[6] Yellepeddi VK, Palakurthi S. Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery. J Ocul Pharmacol Ther. 2016; 32(2):67-82.[7] Reimondez-Troitio S, Csaba N, Alonso MJ, et al. Nanotherapies for the treatment of ocular diseases. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 95(Pt B):279-93.[8] Morrison PW, Khutoryanskiy VV. Advances in ophthalmic drug delivery. Ther Deliv. 2014; 5(12):1297-315.[9] Sahoo SK, Dilnawaz F, Krishnakumar S. Nanotechnology in ocular drug delivery. Drug Discov Today. 2008; 13(3-4):144-51.[10] Kalam MA. The potential application of hyaluronic acid coated chitosan nanoparticles in ocular delivery of dexamethasone.Int J Biol Macromol. 2016; doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.05.016. [Epub ahead of print][11] Luo Y, Teng Z, Li Y, et al. Solid lipid nanoparticles for oral drug delivery: chitosan coating improves stability, controlled delivery, mucoadhesion and cellular uptake. Carbohydr Polym. 2015; 122:221-9.
资料编号：[369851]
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