金纳米粒表面蛋白冠的形成及其对体内过程的影响
摘 要：金纳米粒（AuNPs）具有独特的性质，因此受到了生物医学界的广泛关注。然而，关于这些纳米颗粒的临床试验的报道很少。AuNPs进入体内后将面对含有丰富蛋白质的复杂生物流体，这些蛋白质会附着在AuNPs表面形成蛋白冠，对AuNPs在体内的吸收、分布和代谢造成影响，甚至会影响AuNPs的主动靶向作用。在这篇综述中我们详细介绍了金纳米粒子表面蛋白冠的形成以及影响该过程的各种因素，探究了蛋白冠的形成对金纳米粒的影响。蛋白冠的这些利弊影响为AuNPs的临床应用指明了方向。
1.介绍
新兴的纳米技术领域引入了不同形状，大小和性质的纳米材料[1, 2]。其中，金纳米粒子在催化、 光学、电学及生物技术等领域有着广泛的应用前景，因此而备受关注。AuNPs可通过静脉注射或口服摄入体内，随后体内蛋白质将因高表面能被吸附到AuNPs表面，形成所谓的蛋白冠[8]。蛋白冠的形成对AuNPs在生物介质中的相互作用，细胞识别，摄取和细胞内定位有重要影响，并会改变它们的生物特性。
2．纳米金表面蛋白冠的形成
纳米颗粒一旦进入体内就会被体内的各种蛋白质吸附并包裹，紧密结合的蛋白质会跟随纳米粒一起参与吸收、分布和代谢过程，直到它们被溶酶体所降解。由于蛋白质在纳米制剂表面形成冠状结构，因此研究者们称之为蛋白冠（protein corona）。蛋白冠的形成是一个动态过程，是由各种蛋白质与纳米颗粒表面的结合亲和性、平衡常数以及生理环境的蛋白组成的变化所控制的。随着纳米颗粒在体内的不断循环，表面的蛋白冠成分和数量会发生动态地变化，与纳米颗粒吸附性强的蛋白质会不断地置换下吸附性弱的蛋白质，并最终趋于动态平衡。研究表明，有超过70种不同的血清蛋白可在AuNPs表面形成不同的蛋白冠[9, 10]。从分子层面看，则有更多的蛋白质可广泛吸附到AuNPs表面。四种最常见的血清蛋白，人血清白蛋白（HSA）、纤维蛋白原、载脂蛋白A1（ApoA1）和免疫球蛋白G（IgG）会在AuNPs表面形成硬冠[11]。其他蛋白质如胎儿血红蛋白亚基beta;，alpha;-2-HS-糖蛋白，alpha;-1-抗蛋白酶，血红蛋白和载脂蛋白C - III都会参与金纳米材料表面蛋白冠的形成[12, 13]。此外，AuNPs本身的物理化学性质和周围生物环境都对蛋白冠的形成起着至关重要的作用。
2.1 AuNPs物理化学性质对蛋白冠的影响
AuNPs的物理特性如尺寸[14, 15]，形状，电荷和表面性质都会影响蛋白冠组成[15, 16]。AuNPs的各向异性和表面性质影响了蛋白冠的二级结构，从而影响了它们的活性[12]。AuNPs的表面性质还决定了蛋白冠的厚度，修饰和特性。例如，增加AuNPs表面的疏水性可减少蛋白冠中的载脂蛋白。此外，与具有支链端基的AuNPs相比，AuNPs表面上的长碳尾也可以影响蛋白冠组成，这是因为它聚集了更多的组织渗漏蛋白[17]。AuNPs表面的分子手性则间接调节了蛋白质与AuNPs的相互作用。例如，牛血清白蛋白分子采用d-聚（N-丙烯酰基-缬氨酸）-AuNPs（D-PAV-AuNPs）上的侧接和末端构型，而仅仅是端基构型吸附在1 -PAV-AuNPs上
脱乙酰壳多糖是AuNPs 表面工程常用的官能化试剂之一，所以与AuNPs缔合的蛋白质的数量主要取决于Cs-AuNPs的脱乙酰壳多糖浓度。因为阳离子NPs能以可忽略的选择性快速吸引带负电的血清蛋白，所以带正电荷的Cs-AuNPs吸附大量蛋白质并增加其表面电荷，因此阻碍了有效的重组并防止了电晕硬化。此外，AuNPs与聚乙二醇或单宁酸（TA）的功能化，产生不同的蛋白冠[16]。还报道了与中性和带负电荷的AuNR相比，具有正电荷的Au纳米棒（AuNR）在暴露于切除的人皮肤时广泛聚集。皮肤诱导的阳离子AuNR聚集与从皮肤真皮层释放的蛋白质吸附到金NRs表面有关[18]。此外，证明HSA与硫辛酸包被的AuNPs相互作用比柠檬酸盐包被的NP更强[11]。因此，带负电荷的球形金纳米材料更适合生物医学应用。此外，如果NPs的形态从球形转变为三角形，则使用TEM和CD分析观察到HB和HSA螺旋度的降低[19]。就AuNPs尺寸而言，现在证明增加Au纳米团簇的尺寸导致HSA的结合常数增加[20]。
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