阿霉素及其生物正交前药HPLC含量测定方法的建立及验证文献综述

 2022-12-03 07:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

细胞内因物质种类复杂，生理温度且为水环境，故许多活化能较高且须在pH偏酸或偏碱条件下进行的反应不能在细胞中发生。而生物正交反应是一类特殊的，可以在细胞内温和条件下进行的反应。所谓的“正交”，指的是“不干扰正常生理过程”。所以，生物正交反应的完整释义为一类既不与生物系统相互作用，也不干扰生物系统的化学反应[1]，其参加反应的官能团须对生物分子具有惰性且自身无毒。生物正交反应的基本类型有：酮或醛与胺类亲核试剂的缩合反应[2]；叠氮化物和三芳基膦的Staudinger连接[3]；叠氮化物与炔烃的反应[4]；四嗪和烯烃的反应等。大多传统化学反应因反应条件限制，对生物分子进行选择性衍生化时特异性差或试剂本身对机体有毒副作用，所以难以应用于细胞中。因此，能在细胞中发生的反应必须满足温和、高效、无毒的条件。生物正交反应恰好可以满足这些苛刻的要求。虽然，这一反应的提出仅仅约二十年的时间[5]，但它已经广泛应用于生物医药领域。例如Devaraj课题组将单克隆抗体修饰上降冰片烯后，用其靶向人乳腺癌细胞上的Her2/neu受体，降冰片烯很快能与已结合色素的四嗪反应而发出荧光用于活细胞标记[6]；Joseph M. Fox课题组用HaloTag蛋白将不活泼的二氢四嗪引入细胞核、线粒体、肌动蛋白等结构中，在光催化氧化下与反式环辛烯结合，其释放的能量可激活荧光物质，从而实现对亚细胞结构的成像[7]；Yuan等将已被证明有抗肿瘤效应的一氧化氮[8]与阿霉素一同递送进细胞，然后通过生物正交反应在肿瘤微环境中形成大尺寸聚集体，以便于药物更好地在肿瘤细胞中积累和滞留[9]。除此之外，生物正交反应还应用于细胞膜表面修饰[10]、药物的定点释放[11]、蛋白质转化[12]等。由此可见，特异性高、给药剂量小，生物相容性好等优势的生物正交策略具有良好的应用前景[13]。

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种抗肿瘤抗生素，其抗瘤谱较广，为临床上常用的药物之一。阿霉素抗癌的基本原理是抑制DNA和RNA的合成。适用于多种肿瘤的治疗，如肝癌、乳腺癌、肺癌等，临床抗肿瘤效果较好。然而，阿霉素在抑制肿瘤细胞的同时，也会攻击正常细胞，产生严重的副作用，较为典型的副作用包括脱发、骨髓抑制、口腔溃疡等。当使用阿霉素治疗肿瘤时，药物如果无法集中于肿瘤部位便会随血液循环扩散至全身，对正常器官组织造成损伤，对化疗的效果带来极大挑战。因此，将阿霉素制成前药有望有效改善这一问题。从定义来说，前药是指在体外几乎没有活性，而在体内经物理或化学作用后转化为活性形式的化合物[14]。根据这一定义可以得出，前药可以被看作是含有无毒的保护基团的药物，用于改变或消除母体分子中的不良特性。采用前药策略可以改善药物的生物利用度[15]，靶向性[16]和可控释放[17]等，现已广泛应用于药物的开发过程。J. F. Moffat课题组合成了治疗水痘和带状疱疹的药物——西多福韦的前药，使之可以口服且降低了对人体的肾毒性[18]；张淑芬等利用具有肿瘤靶向能力的透明质酸与鬼臼毒素偶联生成对pH敏感的前药HA-CO-O-PPT，增加了鬼臼毒素的人乳腺癌细胞摄取率和抗肿瘤活性[19]；马晓东等设计并合成了亲水性二肽JBP485和维生素E的结合型前药JBP485-VE,显著缓解了肝组织的炎症和纤维化程度[20]。

由此，本课题拟建立一种高效液相测定方法分析DOX及其前药的含量。为验证分析方法的合理性，拟探究在设定条件下的准确度、精密度、专属性、定量限、线性范围和稳定性是否符合要求。本课题的研究手段有前期通过查阅文献资料了解相关背景知识和确定试验方案，后期通过实验验证猜想。

参考文献

  1. Sletten EM, Bertozzi CR. From mechanism to mouse: a tale of two bioorthogonal reactions[J]. Accounts of Chemical Research. 2011, 44(9): 666-676.
  2. Mahal LK, Yarema KJ, Bertozzi CR. Engineering chemical reactivity on cell surfaces through oligosaccharide biosynthesis[J]. Science. 1997, 276(5315): 1125-1128.
  3. John AB, James BC, George MW, et al. Selective Reduction of Disulfides by Tris(2-carboxyethy1)phosphine[J]. The Journal of Organic Chemistry. 1991, 56(8): 2648-2650.
  4. Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions[J]. Angewandte Chemie International Edition. 2001, 40(11): 2004-2021.
  5. Saxon E, Bertozzi CR. Cell surface engineering by a modified Staudinger reaction[J]. Science. 2000, 287(5460): 2007-2010.
  6. Devaraj NK, Weissleder R, Hilderbrand SA. Tetrazine-based cycloadditions: application to pretargeted live cell imaging[J]. Bioconjugate Chemistry. 2008, 19(12): 2297-2299.
  7. Jemas A, Xie YX, Fox JM, et al. Catalytic activation of bioorthogonal chemistry with light (CABL) enables rapid, spatiotemporally controlled labeling and no-wash, subcellular 3D-patterning in live cells using long wavelength light[J]. Journal of the American Chemical Society. 2022, 144(4): 1647-1662.
  8. Somasundaram V, Basudhar D, Wink DA, et al. Molecular mechanisms of nitric oxide in cancer progression, signal transduction, and metabolism[J]. Antioxidants amp; Redox Signaling. 2019, 30(8): 1124-1143.
  9. Wang KW, Jiang ML, Yuan YY, et al. Tumor-acidity and bioorthogonal chemistry-mediated on-site size transformation clustered nanosystem to overcome hypoxic resistance and enhance chemoimmunotherapy[J]. ACS Nano. 2022, 16(1): 721-735.
  10. Tomas RMF, Martyn B, Gibson MI, et al. Engineering cell surfaces by covalent grafting of synthetic polymers to metabolically-labeled glycans[J]. ACS Macro Letters. 2018, 7(11): 1289-1294.
  11. Oneto JMM, Gupta M, Sutcliffe JL, et al. Implantable biomaterial based on click chemistry for targeting small molecules[J]. Acta Biomaterialia. 2014, 10(12): 5099-5105.
  12. Liang TXZ, Chen ZW, Gu Z, et al. Bioorthogonal catalysis for biomedical applications[J]. Trends In Chemistry. 2022, 4(2): 157-168.
  13. Tyagi K, Dixit T, Venkatesh V. Recent advances in catalytic anticancer drugs: Mechanistic investigations and future prospects[J]. Inorganica Chimica Acta. 2022, 533: 120754.
  14. Albert A. Chemical aspects of selective toxicity[J]. Nature. 1951, 182(4633): 421-423.
  15. Huang P, Wang DL, Yan DY, et al. Combination of small molecule prodrug and nanodrug delivery: Amphiphilic drug-drug conjugate for cancer therapy[J]. Journal of the American Chemical Society. 2014, 136(33): 11748-11756.
  16. Dhar S, Kolishetti N, Farokhzad OC, et al. Targeted delivery of a cisplatin prodrug for safer and more effective prostate cancer therapy in vivo[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States Of America. 2011, 108(5): 1850-1855.
  17. Wu XM, Sun XR, Zhu WH, et al. In vivo and in situ tracking cancer chemotherapy by highly photostable NIR fluorescent theranostic prodrug[J]. Journal of the American Chemical Society. 2014, 136(9): 3579-3588.
  18. Lloyd MG, Liu D, Moffat JF, et al. An acyclic phosphonate prodrug of HPMPC is effective against VZV in skin organ culture and mice[J]. Antiviral Research. 2022, 199: 105275.
  19. Li M, Zhang LE, Zhang SB, et al. pH-sensitive hyaluronic acid-targeted prodrug micelles constructed via a one-step reaction for enhanced chemotherapy[J]. International Journal of Biological Macromolecules. 2022, 206: 489-500.
  20. Wu B, Zheng X, Ma XD, et al. Design, synthesis and activity evaluation of prodrug form JBP485 and Vitamin E for alleviation of NASH[J]. Bioorganic amp; Medicinal Chemistry Letters. 2022, 56: 128464.

剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付

以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章