非甾体类维生素D受体激动剂中间体的合成文献综述

 2022-12-04 04:12

  1. 研究背景

维生素D（VD）是一系列相关代谢产物的总称，目前已知VD至少有10种，但VD家族中最重要、与人类健康最密切的成员是VD2和VD3[1]。VD2是紫外线照射植物中的麦角固醇产生，自然界存在较少。VD3是人体必需的脂溶性维生素，由大多数高等动物的表皮和真皮层内的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化而成。经皮肤转化和肠道吸收的VD3入血后，与特异性VD结合蛋白alpha;-球蛋白结合迅速进入肝脏，先在肝细胞内转变为25-羟胆钙化醇（25(OH)D3），再在肾近端小管上皮细胞转化为生物活性最强的活性VD3，即1alpha;,25(OH)2D3（calcitriol），如图1。1,25(OH)2D3又称为“活性维生素D”，其在体内经羟化酶作用代谢为水溶性无生物活性的维生素D3-23羟酸，然后由胆汁排出体外[2]。

图1. 维生素D3的代谢过程

维生素D与其受体结合后可发挥多方面活性，可以维持正常角化细胞的结构和体内矿物质平衡，调节肾、肠管钙-磷代谢，促进胚胎肌肉发育和成熟，调节免疫系统，抑制细胞坏死、肿瘤浸润和转移，调节细胞增殖和分化[3]。

1,25(OH)2D3作为天然的维生素D受体激动剂（vitamin D receptor activators, VDRAs），具有很强的活性和广泛的生理功能。但是由于其能够与血液中的维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein, DBP）结合[4]，导致半衰期延长，长期给药会造成血钙升高，对神经肌肉系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿系统和骨骼系统造成损害，被称为高钙血症（hypercalcemia）。此副作用也成为限制1,25(OH)2D3在临床上广泛应用的关键问题。因此，人们也在不断尝试对1,25(OH)2D3的结构改造，试图寻找活性维生素D的类似物，使其钙磷代谢调节功能与其他功能有效分离，从而在保持一定非钙磷调节生理活性的同时降低高血钙等临床不良反应。

与VDR受体同属一个家族的雄激素受体（androgen receptor, AR）和雌激素受体（estrogen receptor, ER）的天然配体都是甾体类化合物，但是二者都已经发现了非甾体类调节剂并且上市成药。例如，用于治疗前列腺癌的AR拮抗剂比卡鲁胺（Bicalutamide）和氟他胺（Flutamide）；用于治疗乳腺癌和卵巢癌的选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（tamoxifen）和雷洛昔芬（raloxifene）[5]。基于这些成功的药物研发实例，非开环甾体类VDR激动剂的研发也逐渐开展起来，如图2。此类激动剂对经典的A/C/D三环系统和双烯结构进行较大调整和改进，或者完全放弃1,25-(OH)2D3的母核结构特征，通过结构改造希望在保留化合物VDR亲和力和生理活性的同时，使升血钙能力显著降低或者完全丧失，进而期望筛选出不具有升血钙能力的新型VDR激动药物以用于长期或者大剂量给药患者[6-8]。

图2

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