开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题依据(目的和意义及课题背景)
脂质体(liposomes)是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡( vesicles)。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。另外，脂质体具有良好的生物相容性，可以被正常代谢，因此，脂质体作为药物载体，具有很大的开发潜力[1]。
而脂质体作为化疗药物的靶向载体则具有渗透与滞留增强效应( enhanced permeability and retention effect，EPR effect)。 EPR效应是指实体瘤组织中血管增生、血管壁间隙较宽、结构松散，有利于脂质体颗粒渗透并滞留在肿瘤组织。EPR效应促进了脂质体药物递送系统在肿瘤组织中选择性分布，因而可增加载药脂质体的药效并降低全身不良反应。但是仅仅是被动靶向不足以使肿瘤部位聚集足够多的脂质体，也就是说不能达到治疗浓度。因此，结合主动靶向与被动靶向的纳米载药系统是目前非常具有研究价值和意义的方向。
肿瘤脉管系统是化疗药物进入肿瘤细胞的常用途径，有文献表明，肿瘤脉管系统会过表达的特定的表面受体和抗原等带负电荷的大分子糖蛋白,阴离子磷脂和蛋白聚糖。因此，基于肿瘤脉管内皮细胞的这些特征，可开发出一系列可以主动靶向到肿瘤微环境的纳米载药递送系统，譬如阳离子脂质体(cationicliposomes, CL)[2]。
阳离子脂质体作为化疗药物载体的同时也是十分不错的基因载体。目前，基因疗法已成为药学、医学、生物化学和化学工程学等学科的研究热点, 但现在可用于将外源性基因引入细胞的技术仍十分有限, 潜力巨大的基因疗法要获得成功, 必须首先解决基因传递的问题。因此, 基因治疗的关键在于获得能够有效包裹基因、携载其通过细胞膜并传递进入细胞核使其表达的载体。在众多载体中发展最为成熟的是阳离子脂质体载体, 它具有可自然降解、免疫原性低、可重复转染、易于制备等优点, 迄今已有十余种阳离子脂质体被用于基因转染[3]。因而，具有主动靶向能力的阳离子脂质体可以显著提高药物载体或基因载体的靶向能力，提高了脂质体对病灶部位细胞的亲和力。
但是，由于过强的正电荷具有很高的溶血能力，在血液中易造成溶血效应，从而大大降低了阳离子脂质体的应用。因此，如何对阳离子脂质体进行表面修饰减少其溶血效应并保持原有的主动靶向能力成为关键的问题[4]。
自2001年shapeless提出“点击化学”的概念以来，点击化学在各个领域里都有着出色的表现。最主要的一类点击化学是指Cu(Ⅰ)化合物催化叠氮化合物与炔基化合物反应生成1，2，3-三唑五元环化合物，它能够将两种不同物质通过五元环共价结合起来。该方法具备产量高、效率高、副反应少、反应条件温和、分离提纯简单、环境污染小等优点，因此得到了广泛的应用。目前点击化学的发展极为迅速，涉及到了各个领域，特别是在功能聚合物、表面修饰、生物大分子、DNA，生物与化学传感器等方面取得了瞩目的成就[5][6]。
因此，准备将点击化学与阳离子脂质体结合，设计并合成出多重靶向功能药物载体纳米粒材料。由于构成脂质体的材料有胆固醇，磷脂等，因此通过对胆固醇三位羟基进行修饰，合成具有氨基的胆固醇胺，具有叠氮的胆固醇叠氮和具有炔基的胆固醇炔。进而完成了对脂质体的基本改性。修饰有叠氮和炔基的脂质体可以通过点击化学接上其它具有负电荷的分子或基团，掩盖住阳离子脂质体的溶血毒性。同样，表面修饰有叠氮或炔基的脂质体可以轻松的点击上特异性识别肿瘤表面受体的配体基团，或连接上肿瘤微环境中含量高或过表达物质的配体，进而增强了脂质体对肿瘤组织的主动趋向能力，也就增强了主动靶向。通过结合主动靶向和被动靶向，进而大大的增强了载药纳米粒在病灶部位的富集，从而增加药物在病灶微环境中的浓度，达到了更好地治疗效果。
- 研究/设计方案
1. 已有的胆固醇胺合成路线具有收率低、后处理繁琐等缺点。准备设计并摸索出具有正电性的胆固醇胺的合成路线。
2. 设计并摸索出产率较高的具有炔基的胆固醇炔的合成路线。
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