低浓度高分子材料对灰黄霉素结晶行为的影响文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究背景和研究意义：

随着我国对化学药物的深入研究,化学候选药物呈指数级增长，其中难溶性药物在新药开发研究中的比例也不断的增加,溶解度过低也阻止了这些候选药物的进一步发展，因此如何将这些药物制备成为常用固体制剂便日益受药剂学家们重视。为了解决难溶性药物溶解度问题，制备小粒径药物及固体分散体等途径也飞速发展。

近年来，药剂学家们发现对难溶性药物而言，其无定型处于较高的能级状态, 通常具有更好的溶解度和溶出速率，可以在一定程度上提高难溶性药物的生物利用度，临床常用的这类药如表1。对药物的无定形态进一步研究便对于选择临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。但无定型的物理化学稳定性相对较差，容易自发向稳定的晶态发生转变，使其优势无法体现。所以，如何抑制结晶成为药学领域的一个重要的研究方向。

表 1 无定型状态比其晶态具有更好吸收性质的常用固体药物

对无定型分子而言，当温度低于T_g时，按照经典扩散控制模型而言，此时分子的运动性极低，几乎不可能发生结晶。但最近的研究表明，有两种特殊的结晶会在如此的低温下发生快速的结晶行为，第一种是发生在体相中，被称为GCgrowth（glass-to-crystal）,是指部分的有机小分子当温度结晶Tg附近时突然发生显著的加速行为,这种行为只有在部分有机分子中才会出现。另外一种发生在无定形的表面，源于表面分子更为快速的自扩散行为,导致表面结晶速率远远快于体相结晶。这两种特殊的结晶行为也会对无定型的稳定性产生一定的影响。除此以外，在最新的研究中，发现在体相结晶会发生一种触须状的生长模式（protruding growth）,

图 1 Protruding growth 结晶生长

该结晶行为被认为是表面快速结晶和体相结晶的一种结合的生长行为，在研究中我们通过添加不同的polymer来进一步的研究这种特殊的生长行为，有助于我们更好的理解表面快速结晶和体相结晶的内在联系。

二、研究方法

（一）药物和polymer共混物的制备

1. 物理共混法：此法依靠物理作用实现聚合物共混，需通过特定的设备来完成，也称机械共混法。此法有干粉共混法，熔体共混法，溶液共混法及乳液共混法。
2. 化学共混法：又称为共聚共混法，分为接枝共聚和镶嵌共聚，在制取共混物方面，接枝共聚-共混法更为重要。
3. IPN法：此法形成互穿网络聚合物共混物，是一种以化学法制备物理共混物的方法。

（二）共混物的结晶行为的研究

1. 结晶速率：在不同的温度下测定各样品的等温结晶曲线。
2. 结晶动力学速度常数k和Avrami指数n :一般认为Avrami指数 n是反映晶体生长的空间维数和成核过程的时间维数之和，它与成核机理与生长的方式有关。
3. 结晶活化能：晶粒生长速度控制的结晶过程是热活化过程。

（三）结晶行为的表征

1.热台显微镜：通过熔点研究药物各种晶型存在的常见方法。可以直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等动态过程。

2．X射线衍射（X-ray diffraction,XRD）：包括单晶X射线衍射分析（SXRD）和粉末X射线衍射分析（PXRD）。该方法是研究药物晶型的主要手段，可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物,测定药物晶型结构，测定晶胞参数。

3.红外吸收光谱（IR）：包括中红外光谱法（MIR）和近红外光谱法（NIR）。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。

4.热分析技术（TA）：在程序控温下，测定物质的物理化学性质与温度的关系。包括热重分析法（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、差热分析法（DTA）。

5.拉曼光谱法（Raman）：是一种散射光谱，光照射到物质上发生弹性散射和非弹性散射， 弹性散射的散射光是与激发光波长相同的成分，非弹性散射的散射光有比激发光波长长的和短的成分， 统称为拉曼效应。拉曼光谱可以辨别药物晶型。

四、研究进程安排

五、文献综述

1.药物无定型状态的结晶行为概述

固体药物的无定型态相对于其晶态而言具有更高的溶解度和溶出速率，因此难溶性药物可以通过将其制备成为无定型态增加其溶解度和溶出速率以提高其吸收速率和生物利用度。然而由于无定型状态的物质分子呈无序排列，因此处于热力学的不稳定状态，理论上，无定型状态的物质容易释放能量，转变为晶态物质，而一旦这种转变发生，其在溶解度和溶出速率上的优势将不复存在。广泛研究表明高分子添加剂可以对无定型有稳定作用，但是目前高分子抑制结晶行为的内在机理尚未明确，如何寻找高效的高分子抑制剂仍然缺乏理论指导。因此，对无定型态结晶行为的深入研究具有重要的科学意义和实用价值。

对于无定型分子而言，当温度低于Tg 时，根据经典扩散控制模型，分子的运动性极低，此时结晶行为可以忽略，所以一般将无定形态的固体制剂的保存温度都低于其玻璃化转变温度Tg。但最近研究表明，有两种特殊的结晶行为可以在低于玻璃化转变温度下快速进行。一种是发生在体相中的，被称为GC growth(glass-to-crystal)，即玻璃基质中的结晶；另一种是发生在无定型的表面，被称为Surface Crystal growth，即表面分子更加快速的自扩散而结晶。图2，图3分别为GC growth 和surface 结晶速率。除此之外，最新研究发现在体现结晶中有一种触须状的生长模式（protruding growth）,其被认为是surface和GC growth的一种结合生长模式，因此，我们将会进一步探究protruding growth ，理解protruding growth 的机制以更好的认识surface和GC growth 的内在联系。

2.Glass-To –Crystal 生长模式

GC growth 是指当温度在Tg 附近时，部分有机小分子的结晶速率突然远远大于分子在bulk中的结晶速率，这种生长模式是经典扩散控制模型不能解释的（如图2所示）。1967年，Greet 和Turnbull率先报道了这种生长模式，而在1995后Oguni 和他的伙伴们对此模式进行了系统的探究。到目前为止，已经报道的有机小分子已经有14种，而这些报道都是针对小分子有机物，即尚未发现在无机物、金属或高分子聚合物中有此现象。目前，主要有五种理论模型来解释GC growth 的生长机制：①homogeneous nucleation-based (HNB) 结晶模型；② 张力诱导的界面分子迁移；③局部流动性导致的固态转化；④percolative 网状纳米结晶；⑤剪切力诱导的迁移。然而，目前为止这些理论都还不能对GC growth 进行一个全面具体的解释。

图2 GC growth结晶速率 图 3 surface 结晶速率

3.Surface结晶生长

Surface 是指在无定形态的表面，分子有更快的自扩散行为，而这种自扩散使得表面的结晶速率远远大于bulk的结晶速率（如图3所示），并且Sueface 是特定的出现在少数几个化合物中，其中对Indomethacin的研究较为成熟。对于Surface 的生长机制，Schmelzer 认为是在低浓度无定形态中高浓度结晶将导致弹性形变也会使热力学驱动力降低，而在bulk 生长surface 时弹性形变将会减少而是结晶速率变快；Tanaka 认为无定型周围的真空环境增大了粒子的动力，加快结晶；也有人提出，是表面包围的分子加快了结晶。但Gun 等对Carbamazepine 的研究中发现结晶密度对surface 和bulk 的结晶速率来说并没有决定性影响；而Zhu 等对surface 的研究表明，分子表面自扩散足以使 surface 的生长速率远远大于bulk。

六、参考文献

1.Yu L,Cai T,Gunn.M.Stability of amorphous pharmaceutical solids:crystal growth mechanisms and effect of polymer additives.2012;

2.Wu T, Yu L. Surface crystallization of indomethacin below glass
transition temperature. Pharm Res. 2006;23:2350–5.

3.Zhu L, Brian CW, Swallen SF, Straus PT, Ediger MD, Yu L.Surface self-diffusion of an organic glass. Phys Rev Lett.2011;106:256103/1–4.

4.Ishida H, Wu T, Yu L. Sudden rise of crystal growth rate of nifedipine near Tg without and with polyvinylpyrrolidone. J Pharm Sci.2007;96:1131–8.
5.Hikima T, Adachi Y, Hanaya M, Oguni M. Determination of potentially homogeneous-nucleation-based crystallization in oterphenyl and an interpretation of the nucleation-enhancement mechanism. Phys Rev B. 1995;52:3900–8.
6.Hatase M, Hanaya M, Oguni M. Studies of homogeneousnucleation-based crystal growth: significant role of phenyl ring in the structure formation. J Non-Cryst Solids. 2004;333:129–36.

7. Cai T, Zhu L, Yu L. Crystallization of organic glasses: effects of polymer additives on bulk and surface crystal growth in amorphous nifedipine. Pharm Res. 2011;28:2458–66.

8. Sun Y, Tao J, Zhang GGZ, YuL.Solubilitiesof crystallinedrugsin polymers: improved analytical method and comparison of solubil
ities of indomethacin and nifedipine in PVP, PVP/VA, and PVAc. J Pharm Sci. 2010;99:4023–31.

9.应剑，吕扬，杜冠华。固体药物无定型状态的研究进展，[J].药学学报，2009,44（5）；443-448

10. 吕扬 ,杜冠华。晶型药物[M ]。北京:人民卫生出版社,2009。

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究背景和研究意义：

随着我国对化学药物的深入研究,化学候选药物呈指数级增长，其中难溶性药物在新药开发研究中的比例也不断的增加,溶解度过低也阻止了这些候选药物的进一步发展，因此如何将这些药物制备成为常用固体制剂便日益受药剂学家们重视。为了解决难溶性药物溶解度问题，制备小粒径药物及固体分散体等途径也飞速发展。

近年来，药剂学家们发现对难溶性药物而言，其无定型处于较高的能级状态, 通常具有更好的溶解度和溶出速率，可以在一定程度上提高难溶性药物的生物利用度，临床常用的这类药如表1。对药物的无定形态进一步研究便对于选择临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。但无定型的物理化学稳定性相对较差，容易自发向稳定的晶态发生转变，使其优势无法体现。所以，如何抑制结晶成为药学领域的一个重要的研究方向。

表 1 无定型状态比其晶态具有更好吸收性质的常用固体药物

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