开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
紫杉醇(paclitaxel，PTX)是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取得到的天然抗癌药，临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌的治疗。最近研究发现，PTX亦可以显著抑制人肝癌胞生长，该抑制作用与细胞周期阻滞、异常有丝分裂以及细胞凋亡的诱发等有关。PTX难溶于水 (lt;6 mg/L)，上市的注射剂所采用的增溶溶媒聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)易产生高敏性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性等不良反应，且在给药过程中能够溶解静脉注射输液管中的增塑剂，加之PTX本身对心脏和肾脏等组织亦有毒副作用，研究开发PTX靶向制剂必将极大提高其临床用药水平。
壳聚糖(Chitosan)是甲壳素的部分或全部N一脱乙酞基产物，其化学名为聚[beta;-(1-4) -2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖]。是由氨基葡萄糖和乙酞氨基葡萄糖结构单元组成的线形高分子，外观上呈现白色或灰白色、略有珍珠光泽、半透明片状固体，因原料来源和制备方法的不同，其相对分子质量可以从数十万至数百万之间变化。此外，壳聚糖是自然界唯一大量存在的高分子碱性氨基多糖，具有来源广泛、价格低廉、性质稳定及生物相容性和生物可降解性等优点。壳聚糖的改性主要是利用分子链上的羟基、氨基等多种官能团的反应活性, 通过接枝反应将糖链、多肽链、聚酯链、烷基链等引入到壳聚糖分子中, 形成性能各异的壳聚糖衍生物。壳聚糖引入巯基后生物黏附性及促渗作用均增强, 且在生理pH 值下还具有在体凝胶特性并可控制药物释放。巯基不仅可以与黏液层上的氨基酸形成二硫键, 而且还具有还原性。因此, 引入巯基后壳聚糖的生物黏附性、促渗作用和酶抑制作用均发生明显变化。表现如下：
（1）促渗作用 Caco-2细胞实验证明:壳聚糖本身可以提高旁路通道的吸收, 这可能是因为壳聚糖的正电荷与细胞膜作用使紧密结合处的蛋白发生重组。但当存在黏液层时, 这种促吸收作用不明显。这主要是壳聚糖的粒径太大无法扩散到上皮细胞膜, 而且黏液中的黏蛋白对阳离子聚合物也有竞争性抑制作用。壳聚糖引入巯基后可以提高药物的渗透性, 但其作用机制尚不清楚。
（2）生物黏附性 巯基可以和黏液层糖蛋白上丰富的半胱氨酸形成共价键, 这些共价键比壳聚糖阳离子与黏液层上负离子间相互作用形成的非共价键作用要强烈得多。巯基壳聚糖的黏附性与巯基含量及pH 值有关。巯基含量增加, 巯基壳聚糖与小肠黏膜的接触时间延长, 其黏附性增强; pH值升高, 巯基的反应活性增加, 巯基壳聚糖内部形成二硫键数量增多, 其黏附能力降低。另外, 巯基壳聚糖的黏附性还与相对分子质量有关。
（3）P糖蛋白抑制作用 P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是由多药耐药性基因编码的一个ATP依赖性药物外排泵。作为人体重要的生理屏障, P-gp不但阻止外源性化学物质进入体循环, 对抗癌药物、抗生素、免疫抑制剂及钙离子通道阻断剂也有明显的外排作用。体外细胞实验证明,巯基壳聚糖可以明显抑制P-gp 对药物的外排作用, P-gp被抑制后药物主要依靠被动扩散方式通过细胞膜。虽然巯基壳聚糖有明显的P-gp抑制作用, 但其作用机制尚不清楚。因为P-gp的活性与其表面膜的结构和黏度密切相关, 可能是巯基壳聚糖通过与P-gp 上的半胱氨酸残基形成共价键间接改变P-gp表面膜的结构, 抑制其活性。
口服给药是最普遍、最容易被患者接受的一种给药方式。抗肿瘤药物的口服制剂开发是药剂学领域研究的热点之一，但由于药物的低水溶性及对胃肠道的刺激性而限制了其应用。聚合物胶束可实现对难溶性药物的增溶，且由于其将药物包裹在疏水内核从而减少了药物对胃肠道的刺激性，增加吸收部位的药物浓度，提高药物在胃肠道中的稳定性，进而提高药物生物利用度。本课题组在壳聚糖骨架中分别引入疏水基团和亲水基团形成两亲性衍生物，在水中可自发形成表面带负电荷的聚合物胶束，其临界胶束浓度 (CMC)为7.5mg/L，对紫杉醇具有较高的载药量和良好的稳定性。
- 研究目的和意义
虽然目前临床己经开发了多种抗肿瘤药物，但传统的化疗方法却常常因为无法耐受的毒副作用而受限。本课题设计用巯基化壳聚糖胶束负载紫杉醇，通过口服给药，以期提高肿瘤部位的有效血药浓度，延长药物作用时间，降低全身毒副作用。
三、实验预期计划
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