- 选题背景及研究概述
口服给药是许多疾病最常见的治疗途径，但据报道，40%-70%的难溶性药物在胃肠道内由于溶解度低而达不到足够的口服吸收的治疗浓度[1]。因此，提高溶解度是将这些难溶性药物进一步开发成上市的制剂产品的问题之一[2]。Amidon等[3]认为药物的溶解度和膜通透性是影响其吸收的两个主要因素，因此将药物分为4类，即生物药剂学分类体系（BCS）Ⅰ类（高溶解度，高通透性）、BCSⅡ类（低溶解度，高通透性）、BCSⅢ类（低溶解度，高通透性）、BCSⅣ类（低溶解度，低通透性）。BCSⅡ类和BCSⅣ类是本课题中两类重点考察的难溶性药物。
目前，在难溶性药物的增溶技术的研究上，自微乳、固体分散体以及环糊精包合物3种增溶技术仍然处于药物研发的主导地位[4]，但是，自微乳的不稳定性，固体分散体的老化现象以及环糊精包合物的毒性仍然没有得到有效解决。因此，急需一种通用而有效的新方法来增加药物的溶解度，改善药物的吸收，纳米药物晶体技术随之产生。根据Noyes-Whitney和Ostwald-Freundlich方程[5]可知，制备纳米晶体药物，可降低药物粒径至纳米级，使药物具有更大的比表面积，显著增加药物饱和溶解度和溶出速率。而以聚合物或脂质作为载体，则可减少机体对药物的外排作用，有助于M细胞对药物的摄取，促进药物进入淋巴循环[7]。因此，纳米药物晶体制备技术在难溶性药物的增溶的应用上有广阔的前景，为难溶性药物进一步开发成上市制剂产品创造更多可能性。
纳米药物晶体制备方法主要可以归纳为两类：“Bottom-up”（从小到大）技术和“Top-down”（从大到小）技术[6]。前者是通过溶液中的分子结合，形成细小的纳米粒子沉淀或结晶而析出的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是将大的药物颗粒分散成小颗粒的方法，主要包括介质研磨法、高压均质法等。其中，“Top-down”技术工业应用前景较为广阔，并且介质研磨法和高压均质法是比较理想且相对成熟的制备技术。
一）介质研磨法
介质研磨法为典型的湿法研磨技术[10]，通过将研磨介质和含有分散介质、药物粉末、稳定剂的粗混悬液一起置于封闭的研磨室中，利用球磨机的高速转动，使药物颗粒、研磨介质和器壁之间产生强烈的相互碰撞和剪切力，使得固体药物颗粒粒径逐渐减小至纳米级别，从而得到纳米药物晶体[12]。此技术既可用于实验室小量生产，也可用于大规模商业生产，且产量可控。同时，它还有以下优点：1）可适用于油水均不溶药物的纳米晶体制备；2）易于实现生产规模扩大化，且批与批之间变异性较小；3）制备的纳米化产品粒径分布较窄。
介质研磨法中，影响药物纳米晶性质的工艺参数[10]: 1)药物浓度; 2)研磨的时间和速度; 3)研磨介质的大小和用量; 4)稳定剂种类和用量; 5)温度。
二）高压均质法
高压均质法根据均质温度和分散介质的不同，可以分为水相均质法（Dissocubes技术）和非水相-水相混合均质法（Nanopure技术）[9]。
Dissocubes技术[2]主要是在水溶液中制备纳米晶体药物，通过将含有药物和稳定剂的粗混悬液置于金属筒中高压推进，然后高速通过均质机的狭缝，经过多次均质循环后形成纳米晶体混悬液。粒子破裂细化主要由于高压均质过程中产生的高剪切力、粒子间的碰撞以及空化效应。空化效应的形成是由于混悬液被高压泵导入可调缝隙的均质阀时，由于横切面积大幅度减小，根据伯努利方程，液体的动压随管径减小而急剧增加，静压则急剧下降，液体在裂隙中沸腾并形成气泡，当混悬液离开裂隙时，静压力增至正常的大气压，气泡内爆破裂，形成振荡波，破碎颗粒[13]。
Nanopure技术[13]是在非水溶媒或与水混溶的有机溶媒中制备纳米药物晶体，其分散介质包括PEG400、PEG600、乙醇-水或水-甘油等。对于Nonapure技术，非水溶媒的蒸汽压较低，空化效应降低。升温可以提高空化效应，但是在非水溶媒中，通过剪切力、粒子碰撞以及漩涡作用，仍然可以有效的减小药物粒径。
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