开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景及意义
近年来，因免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体T细胞疗法以及肿瘤浸润淋巴细胞的过继性细胞疗法在多种肿瘤中的显著疗效，使肿瘤免疫疗法成为新兴抗肿瘤疗法。目前在临床开发和市场上可用的肿瘤免疫疗法主要是抗体等大分子生物制剂，而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，也逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中一个重要的研究领域。
IDO是细胞内一种含亚铁血红素的酶，是起始色氨酸（Try）分解进入犬尿酸（kynurenic acid，kyn）代谢途径的关键酶。研究表明IDO通过色氨酸剥夺和有毒代谢物的积累参与肿瘤诱导的免疫逃逸过程。在人类多种癌细胞，如黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌等中普遍存在的IDO过表达的情况，这种情况导致Try减少，将影响效应T细胞以及树突状细胞分化成熟，并产生多种有毒代谢产物，如犬尿氨酸、喹啉酸等，对CD8＋肿瘤浸润淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞（helper T lym-phocyte，Th）有直接毒性作用，从而形成了一个免疫抑制性肿瘤微环境，使宿主的免疫系统无法正常发挥免疫调控作用。
另有研究表明，IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素，例如已被证实的肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症和老年性白内障等。所以，IDO1是肿瘤免疫疗法的重要靶点。作为一种全新靶点，IDO成为极具潜力的癌症免疫治疗靶标。近年来，Bristol-Myers Squibb，Roche，Incyte，NewLink Genetics等制药公司通过高通量筛选以及基于结构的药物设计，已经发现了多种新型骨架的IDO1抑制剂。目前尚无IDO1抑制剂作为肿瘤免疫疗法药物上市，只有很少的IDO1 抑制剂已经进入了临床研究阶段。另外，还有许多IDO1抑制剂处于生物活性测试阶段。所以，筛选高效、低毒的IDO抑制剂或抗体，并将其用于治疗上述疾病，成为了研究人员的共同诉求。
二、研究手段
以Incyt公司三期临床药物INCB24360为先导化合物，其侧链具有较大可改造性，为寻求高效的IDO1抑制剂，我们拟对其侧链进行结构修饰，以氢谱、碳谱、质谱等谱图来验证所设计的化合物，并进一步进行生物活性测试，合成具有高活性的IDO1抑制剂。
三、文献综述
1、IDO介导肿瘤免疫逃逸
IDO( indoleamine-2，3-dioxygenase) 中文名为吲哚胺-2，3-双加氧化酶。它是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径( kynurenine pathway，KP)代谢的限速酶，自1967年首次在兔小肠被发现。此途径的第一步限速反应为L-Trp氧化生成N-甲酰犬尿酸原，目前发现有三种限速酶能够催化此反应：色氨酸双加氧酶(trypto-phan2，3-dioxygenase，TDO)、IDO-1和吲哚胺-2，3-双加氧酶2（IDO-2）。虽然IDO-1、IDO-2和TDO都催化相同的生化反应，但它们只具有有限的生物功能、组织表达和底物特异性。IDO-1和IDO-2是IDO的两种异形体，分享43%的序列身份。由于IDO-2降解L-Trp的活性极低，并存在功能性基因多态性，TDO主要存在肝脏中,与IDO-1的免疫调节作用相比，TDO的功能主要是维持血浆L-Trp的稳态。而IDO-1主要负责L-Trp的非饮食分解代谢，并牵涉到肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的抗肿瘤免疫反应，而人体内也具有对这些抗原有高度敏感性的T细胞，尽管这样，肿瘤细胞仍可以在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了肿瘤免疫逃逸。 IDO1在人多种癌症中表达，IDO的过表达与很多种癌症的发展进程及转移相关。IDO1既可以在肿瘤细胞中表达也可以在宿主的抗原提呈细胞中表达。通过过表达IDO1，肿瘤可以创造一个免疫抑制的微环境来阻断抗肿瘤的免疫反应。IDO介导肿瘤免疫逃逸包括以下几种途径：（1）色氨酸耗竭：色氨酸是人体细胞生长、增殖的必需氨基酸之一。IDO1过度表达引起色氨酸缺乏，导致T淋巴细胞、NK细胞等不能有效完成增殖、分化，由于细胞凋亡而被清除；（2）色氨酸有毒代谢产物：色氨酸代谢犬尿氨酸途径的中间产物如3-羟基邻氨苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸等具有抑制活化T细胞的功能，引起胸腺细胞及T淋巴细胞溶解、凋亡；（3）诱导调节性T细胞 (Tregs)细胞：一是通过GCN2(general control nonderepressible 2)途径直接激活Tregs细胞，抑制效应T细胞的增殖。二是在耐受型DCs中IDO1的表达能够促进DCs成熟，从而间接活化Tregs细胞。研究结果提示，诱导肿瘤局部Tregs细胞的增殖是IDO1介导局部微环境发生免疫耐受的主要调控机制。
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