开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题来源、选题依据和意义
疼痛属于一种伴有复杂情绪反应的不愉快的病理生理过程，是大多数疾病具有的共同症状，是临床最常见的主诉之一。2001年国际疼痛学会对疼痛的定义是：“疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的主观感受，伴有现存的和潜在的组织损伤[1]。”目前临床上依据疼痛的病程长短（急性疼痛和慢性疼痛）、发生机制（伤害性、炎症性、神经性和神经官能症性疼痛）和患者的反应（适应性疼痛和适应不良性疼痛）等将疼痛加以分类。世界疼痛学会建议采用五轴分类法将疼痛分类，即部位、系统、类型及特征、时间和强度、病因。最常见的是将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间较长。慢性疼痛的定义是：疼痛持续1个月，超过急性病的一般进程或者超过原发损伤愈合所需的正常时间，或与引起持续性疼痛的慢性病程有关，或者经数月至数年的间隔时间疼痛复发。而持续两年以上的疼痛通常被认为是永久性疼痛[2]。
基于不同的发病机理，疼痛在各种疾病中有迥异的表现，给临床的疼痛治疗带来一定难度。如外伤或手术引起的急性创伤性疼痛，其主要特点为发生快、程度剧烈，因此临床对疼痛的治疗要求为起效迅速、抗炎镇痛作用强大，且不能影响伤口的愈合；而偏头痛、风湿性关节炎等慢性疼痛的特点为反复发作、持续时间长、程度时轻时重，因而临床治疗需要抗炎镇痛作用持久、安全性良好的药物。正由于疼痛表现的多样化，临床开发研制了各种治疗疼痛的药物。目前用于疼痛治疗的药物主要有以下两类[3]：①阿片类镇痛药。此类药物可与感觉神经元上的阿片受体结合，通过抑制P物质的释放来防止痛觉传入脑内。根据与受体亲和力的不同，临床又有强阿片类药物和弱阿片类药物之分；前者以吗啡等为代表，后者以可待因、曲马多等为代表。此类药物具有较强的镇痛作用，适用于中、重度疼痛（如癌性疼痛）的治疗。但其剂量相关的副作用如呼吸抑制、恶心、呕吐、尿潴留等也在一定程度上限制了临床广泛应用。此外，长期使用此类药物还容易导致成瘾。因此，本类药中的绝大多数被归入管制药品之列，其生产、运输、销售和使用必须严格遵守“国际禁毒公约”和我国的有关法规，如“中华人民共和国药品管理法”、“麻醉药品管理办法”等。②解热镇痛抗炎药。此类药物也称为非甾体类抗炎药（NSAIDs），其主要的作用机制是抑制体内环氧化酶（COX）活性，而减少局部组织前列腺素（PG）的生物合成，从而产生镇痛效应，由于其兼具抗炎作用，因此对于各种炎症性疼痛都能发挥较好的抗炎镇痛功效。而且以阿司匹林、布洛芬等为代表的NSAIDs具有中枢副作用小、毒性低的优点，因而未被列入严格控制使用范围。但传统NSAIDs的最大缺点是，长期服用有比较明显的诱发消化道溃疡和出血及肝脏肾脏损害等副作用，对于老年群体更为明显。Halter等[4]指出，长期服用NSAIDs的患者有35%~60%会发生胃粘膜损害，10%~25%会导致溃疡，小于1%的患者会引起严重的出血或穿孔。
虽然上述两类药在临床上都取得了较好的疗效，但均有不同程度的不良反应，这使得它们在临床上的应用受到了很大的限制。因此，寻找一类能够改善以上缺点，既具有良好的镇痛效果，又不会造成依赖成瘾，且毒副作用低的新型镇痛药，成为新的趋势。目前对镇痛药物的探索研究中，中药、天然药已越来越凸显其药效良好、无成瘾性、不良反应少及资源丰富等优势，引起了人们的重视。
线虫是目前最适合大规模药物筛选的多细胞生物，既提供了一个完整动物实验系统，又避免了小鼠模型的高价费时。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是一种在土壤中自由生活的线虫。由于其具有价格成本低廉，试验操作方便简单，全身透明易于观察，生命周期短，基因组全序列已知且容量小，可操控性强等诸多优点，被作为成功的模式生物应用于众多生物过程的研究[5]。大量研究表明, 秀丽隐杆线虫对力、光、热、电、化学药物等刺激都有反应，如线虫身体遭受触碰时的对抗性反应[6]。秀丽隐杆线虫能够通过不同的神经回路感知不同的机械刺激。线虫可以感知的机械感应包括轻触、重触等[7-9]。本课题拟利用重触机械感受神经元相关转基因线虫，结合光遗传学技术建造模型，筛选多个天然产物，以获得潜在的镇痛天然产物。
2.课题研究目标：
线虫具有完整的机械感觉回路，且线虫头部感受机械重触刺激会引起典型的回避行为，后退形成的头环数以及运动参数可作为镇痛筛选的表型指标。与哺乳动物相比，线虫模型具有周期短、效率高等优势。本课题拟利用重触机械感受神经元相关转基因线虫，结合光遗传学技术，针对多个天然产物进行筛选，获得潜在的镇痛天然产物，为新型镇痛药的开发提供科学依据和理论支撑。
3.参考文献：
[1]Almeida TF, Roizenblatt S, Tufik S (2004) Afferent pain pathways: a neuroanatomical review. Brain Research 1:40-56.
[2]姚尚龙,杨磊.疼痛治疗学进展[J].华中医学杂志,2007(02):73-74.
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