银杏内酯调控细胞代谢重塑抑制炎性反应对抗缺血性脑损伤的作用研究文献综述

 2022-12-28 10:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 课题来源、选题依据和意义

“脑卒中”（cerebral stroke）又称“中风”、“脑血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），是一种急性脑血管疾病，由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。缺血性脑卒中占卒中总数的75%~85%，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，给患者的躯体功能、心理健康乃至社会生活能力等方面造成严重损害[1]。

大量研究表明炎症是介导缺血性脑卒中的主要病理因素，它能造成血脑屏障破坏、脑组织水肿、神经细胞坏死等[2]。小胶质细胞是神经系统中参与免疫反应的重要细胞，是胶质细胞的一种，占胶质细胞的5%~20%。正常脑组织中小胶质细胞呈分枝状，胞体小，树突细长，以静息方式分布在整个在中枢神经系统(central nervous system, CNS)内，以高效动态的形式对大脑微环境进行监测，调控大脑功能、神经环路的重塑，并通过吞噬作用清除细胞碎片和有害物质，维持CNS稳态。在脑缺血状态下，静息态的小胶质细胞迅速被激活，由分枝状转变为阿米巴样的激活态，表现为细胞体积变大、胞体变圆、突起短缩，吞噬功能和迁移作用随之变得更强，因此激活态的小胶质细胞常被称为脑内存在的巨噬细胞[3]。因此，小胶质细胞在脑缺血后的异常活化也引起了广泛关注。

根据小胶质细胞的不同，可将其分为M1和M2型。当发生缺血性脑卒中时，损伤区域的小胶质细胞迁移至损伤处，并分化为M1型和M2型二大类型，M1型,分泌白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1），肿瘤坏死因子-alpha;（tumor necrosis factor-alpha;，TNF- alpha;）和干扰素-gamma;（interferon- gamma;，IFN-gamma;）等促炎因子，促进炎症反应对神经组织的损伤；而M2型分泌IL-10，转化生长因子-beta;（transforming growth factor-beta;，TGF-beta;），IL-4等抗炎因子，以及脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）等营养因子，促进神经组织修复过程。由此可见，小胶质细胞对缺血性脑卒中具有双重作用[4]。

近几年，能量代谢变化与炎症的关系引起人们的重视，代谢通路中的关键酶如单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）、沉默信息调节因子2相关酶 1（silent mating type information regulator 2 homolog 1，Sirt1）、过 氧 化 物 酶 体 增 殖 活 性 受 体（peroxisome proliferator receptor，PPAR）gamma;辅助因子1alpha;（PPARgamma; coactivator1alpha;，PGC-1alpha;）等在控制缺血再灌注引起的钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性、过氧化应激等损伤途径中发挥重要的作用，影响神经细胞的能量代谢，并且对缺血性神经起到保护作用[5]。因此通过针对小胶质细胞内能量代谢变化抑制其炎性反应，可能是对抗缺血性脑损伤的有效手段。

目前，常用的缺血性脑卒中损伤的药物包括离子通道阻断剂、抗氧化剂、抗炎药物及凋亡抑制剂等[1]。据大量文献报道，银杏内酯（ginkgolide）可通过抑制炎性反应、抗氧化、抑制兴奋性氨基酸及改善能量代谢等方式发挥抗脑缺血的作用。银杏内酯包括属于二萜内酯类的银杏内酯 A、B、C、J、K、L、M和属于倍半萜内酯的白果内酯（bilobalide）。其中以银杏内酯 A、B、C、K 及白果内酯效果较为明显，尤其在治疗缺血性脑卒中方面具有独特的优势其中[6]。银杏内酯K作为一种稀有的银杏内酯，对脑缺血有保护作用，能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死[7]。马舒伟等[8]报道银杏内酯可明显改善MCAO模型大鼠神经缺损症状，显著降低脑梗死面积及含水量，并且能够提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、降低丙二醛（MDA），而其神经保护作用可能与抑制Ca2 超载、抗自由基损伤及影响相关蛋白表达有关。

基于上述研究，本课题拟从代谢角度，阐明银杏内酯K通过调控细胞代谢重塑抑制炎性反应，从而对抗缺血性脑损伤的作用。以期为稀有银杏内酯对抗缺血性脑损伤提供新的研究思路，同时也为其临床应用提供科学依据。

  1. 课题研究目标：

本课题拟围绕银杏内酯K调控细胞代谢重塑抑制炎性反应展开研究，阐明其对抗脑缺血损伤的药效作用和作用分子机制。

  1. 课题研究内容：
  2. 通过建立光化学脑梗塞模型和大脑中动脉栓塞模型，通过动物行为学和脑组织病理检查，考察稀有银杏内酯对缺血性脑损伤动物模型的保护作用。
  3. LPS刺激小神经胶质细胞，考察细胞内能量代谢变化与炎性反应的关系，从代谢角度考察银杏内酯K对保护小胶质细胞炎症损伤的作用机制。
  4. 参考文献：
  5. 李翯, 骆银, 杨鹏飞, 等. 缺血性脑卒中神经保护治疗的研究进展[J]. 第二军医大学学报, 2018, 39(09):110-116.

[2]江珊, 俞晓飞. 脑出血后炎症损伤相关信号通路的研究进展[J]. 中风与神经疾病杂志, 2018, 35(09):79-82.

[3]王栋, 侯博儒, 杨文桢, 等. 缺血性脑卒中后小胶质细胞损伤作用的研究进展[J]. 中国康复理论与实践, 2017(1).

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