开题报告内容：
一．研究背景介绍
顺铂, 化学名顺式二氨基二氯络铂，作为一种常用的抗肿瘤药物，是近三十年中应用最为广泛的化疗药物之一。但是其肾脏毒性一直是限制它剂量的主要因素，有研究表明，顺铂主要作用于肾小管，降低肾小球滤过率，从而导致累积性的肾功能损伤。当应用高剂量的顺铂进行化疗时，有将近20%的病人出现了严重的肾损伤。现在临床上检查肾损伤最常用的指标是血清肌酐和血尿素氮，但二者均在肾功能严重受损时才表现出明显的变化；此外，当机体受其他环境、疾病等的影响时，二者也会发生变化，所以作为评价肾损伤的指标，血清肌酐和血尿素氮的灵敏性差、专属性不强。
代谢组学最早于1999年由英国的Jeremy Nicholson提出，是在利用核磁共振技术检测生物体液组成成分的基础上结合模式识别的分析方法发展而来，主要是通过考察生物体系受环境刺激或病理生理扰动后的代谢产物动态变化，分析代谢产物整体的变化轨迹，以此阐述某种病理或生理过程中所发生的一系列生物学事件及机制。药物代谢组学是在系统生物学背景下，代谢组学与药学紧密交叉、有机结合促生的一门新兴学科。它依托现代分析技术、化学计量学和生物信息学技术，通过分析比较给药前后生物体液中小分子代谢物轮廓的改变来进行药物疗效和毒性的评价、预测。代谢组学研究生物整体对外源性物质及遗传变异的动态变化，由于体内代谢物的动态变化可以作为毒性损伤的评价指标，故这一整体模式对毒性的检测具有更好的一致性和预见性。
Nicholson研究小组利用基于NMR的代谢组学技术，在药物毒性方面开展了深入的工作。它们的研究表明，采用代谢组学方法可以判断毒性影响的组织器官及其位点，推测相关作用机制，确定与毒性相关的潜在生物标记物；并在此基础上可以建立供毒性预测的专家系统以及毒物影响动物内源性代谢物随时间的变化轨迹。D Portilla等人研究顺铂导致急性肾衰竭大鼠尿液的NMR代谢轮廓，并且提出将代谢轮廓中具体的代谢物作为顺铂肾毒性的生物标志物(biomarker)。Hyuk Nam Kwon等人利用NMR分析技术，结合肾组织样本中NADH的等生化指标的检测，提出了一个基于代谢标志物的顺铂肾毒性机制模型。
二．拟研究或解决的问题
本课题拟在通过GC-MS法测定给药大鼠肾脏组织匀浆的代谢物轮廓，寻找敏感性生物标志物，探讨相关代谢通路，初步研究顺铂的肾毒性机制。同时，本课题作为顺铂肾毒性代谢组学研究的重要组成部分，将结合血浆、尿液等生物样本的代谢物轮廓分析，以及常规生化指标检测和组织病理切片检查等，阐明顺铂肾毒性的病理机制以及相关代谢通路。
本课题具体需要解决的问题如下：
1.完整分析方法的建立。
GC-MS法分析组织样本的代谢物轮廓需要建立一套完整的分析方法，包括取样及保存、制备组织匀浆、衍生化的前处理及气相分析方法的建立等。
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