一、L-谷氨酰胺的质量控制 1. 性状名称 研究内容与方法 样品要求外观 自然光下看颜色、固体形态、臭和味 小试、中试各批样品、稳定性各试验点都要检查熔点 取样品磨细，红外光下干燥，测定熔点，3次平均 小试、中试各批样品、稳定性各试验点都要检查溶解性 水、0.1M盐酸/NaOH、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐、甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、乙腈、乙酸乙酯、DMSO、DMF、盐酸/NaOH溶液（pH1.0～10，间隔1.0） 小试、中试各规模样品至少检查1批比旋度 根据溶解性试验结果选择合适溶剂（安全、溶解度大、稳定） 小试、中试各批样品、稳定性末期都要检查2. 鉴别名称 研究内容与方法 样品要求UV 溶剂筛选：水、0.1M盐酸、有机溶剂（根据前述溶解试验确定易容低毒的溶剂）、0.1MNaOH；浓度筛选：0.3-0.7（覆盖所有峰）扫描范围：200-800nm数据要求：波峰波谷，空白扫描 以小试第1批进行研究，其余2批小样和中试、工艺验证样品进行方法验证（波长重现性与专属性）HPLC 保留时间定性含量测定项下对照品和样品保留时间一致 不额外试验3. 一般检查项名称 研究内容与方法 样品要求溶液的澄清度与颜色 溶剂：甲醇、0.1M盐酸供试品：10mg-20mg溶剂：10ml比色：黄色1号、1/2号比浊：0.5号、1号 以小试第一批样品进行研究：确定溶剂和浓度，其余2批小样和中试、稳定性及工艺验证样品进行方法验证（重现性）pH 1g：50ml水，过滤，测pH 小试、中试、工艺验证及稳定性末端各批次样品都要检查硫酸盐/氯化物 pH项下滤液25ml：标准硫酸钾溶液：0.5ml/1ml/2ml（0.01%-0.04%） 小试、中试、工艺验证样品都要检查重金属 取炽灼残渣检查：第二法标准铅溶液：1ml、2ml 小试、中试、工艺验证样品都要检查干燥失重 1.0g：105℃干燥恒重根据稳定性定 小试、中试、工艺验证样品都要检查炽灼残渣 1.0g：600℃炽灼恒重 小试、中试、工艺验证样品都要检查4. 有关物质和含量测定 方法：HPLC 研究内容： L-谷氨酰胺起始物料 4．1、自拟色谱条件筛选：色谱柱选择流动相确定甲醇/乙腈或甲醇-乙腈比例有机相-水相比例及梯度程序，原料药最好是粗品，浓度为300ug/ml） 水相中缓冲介质筛选：磷酸盐浓度筛选（pH3.0的磷酸二氢钾溶液：0.005M、0.01M、0.02M、0.05M、0.1M；缓冲液pH筛选（根据③项下确定的浓度，配成pH分别 3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0溶液，中间体，原料药最好为粗品，3-5针重复进样，浓度为300ug/ml）. 波长初步确定，原料药样品UV扫描，在基本确定色谱条件下最好用粗品分别在210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、300nm及样品最大吸收波长、最小波长进样分析杂峰个数及杂峰总量，浓度为10ug/ml） 4．2、方法验证： 检测限、定量限、线性范围（在3项下确定的色谱条件下，配制一系列浓度的供试品溶液，原料药较好质量的样品：2mg/ml-2ng/ml，确定供试品取量和浓度）； 专属性（高温、光照、氧化、酸、碱、粗品、原料、已知杂质，降解限度为有关物质增5-10%，DAD检测器，分离度，物料应平衡） 耐用性（变换色谱柱、流速、柱温、缓冲液浓度及pH值、流动相比例、波长考察检测主杂峰含量及个数，最好用粗品，供试液室温、冰箱放置1周的稳定性） 方法再验证 含主成分和主要杂质的定量限、检测限、线性范围（主成分对照品 杂质对照品） 专属性（1批小试样品降解：高温、光、高湿、氧化、酸、碱，粗品、中间体、原料、可能的杂质，降解限度为5-10%，DAD检测器，验证波长选择合理性，物料平衡，峰纯度满足要求） 精密度（1批小试样品高中低三种浓度） 准确度（杂质 对照回收，0.05%、0.1%、0.15 %各三种浓度），确定校正因子或杂质计算方法5、残留溶剂 方法：GC-顶空进样 参考标准：中国药典2010年版二部残留溶剂检查法 研究内容： （1）：溶剂及限度确定：根据合成工艺确定其使用的溶剂，限度按ICH要求，可适当控严三类溶剂在0.2%-0.3%。
（2）：色谱柱：首选HP-INNOWAX及HP-1两种极性互补色谱柱进行研究。
（3）：色谱条件筛选： 30-40℃（5-8min）→10-20℃/min→220-260℃（5min）；进样口：200℃，检测器250℃； 空气：300ml/min，氢气：30ml/min，氮气：30ml/min，v=2.0ml/min，其中首选40℃，然后35℃最后试验30℃，否则放弃考虑色谱柱。
筛选色谱条件时各溶剂各取10ul，至10ml量瓶中，加溶剂稀释，进样。
（4）顶空条件筛选： 根据产品溶解性试验结果确定溶剂，首选水，其次盐酸溶液，再其次DMSO的水溶液，最后选择全DMSO做溶剂。
顶空瓶温度首选80-90-100℃，根据溶剂沸点最高至110-115-120℃，平衡时间首选20分钟，但需要在各条件前后筛选确定。
温度：5-10℃，平衡时间5-10min。
以合同方样品试验，取样量根据溶解性确定。
（5） 方法验证 ① 检测限、定量限、线性范围（在3和4项下确定的色谱条件下，配制一系列浓度的混合溶剂溶液，由低浓度向高浓度进样，1mg/ml-2ng/ml，确定供试品取量和浓度）； ② 精密度（混合标准溶液精密度，中浓度6份，计算RSD应小于5%-10%，完成；1批小试样品高中低三种浓度） ③ 准确度（限度50%*3，共9份），计算相对标准偏差应小于10%。
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