基于受体的MMP-12天然产物抑制剂的虚拟筛选研究
1 实验背景
1.1计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design，CADD)
计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design，CADD)是在药物设计的过程中，借助计算机的数值计算、逻辑判断、图形处理等功能，运用化学、生物 信息学等信息资源，通过构建一定的模拟环境，来合理设计先导化合物的方法。 它不仅可以用于先导化合物的发现，还可以用于先导物的衍生和优化，是合理药 物设计的重要手段之一。跟传统的药物发现过程相比，通过计算机的筛选，一方 面可以加速先导化合物的发现和优化，缩短药物研究与开发的周期；另一方面， 由于很多筛选工作可以预先在计算机上进行，因此可以降低开发成本，减少人力、 物力和财力的浪费[1]。
1.2 药效团
早在 1909 年，药效团的概念就由 Paul. Ehrilich 提出，指载有活性必需的特 征原子的分子框架，现在泛指在生物活性分子中对活性起着重要作用的药效特 征元素及其空间排列形式。这些药效特征元素可以是某些具体的原子或原子 团，也可以指某些特定的化学功能结构。
药效团模型法包括两个层面的内容：药效团模型的构建及药效团模型的应用[2]。
1.3 MMPs和MMPIs概述
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是一组由细胞分泌的，含有锌金属离子催化中心的肽链内切酶。[1 ]MMPs是一类锌离子和钙离子 依赖的内肽酶，其主要作用是催化细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的水解断裂，在维持细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用[3]
1.4 来源于天然产物的MMPs抑制剂
有抑制。这种抑制不是由于锌离子螯合，因为ageladine不能螯合锌离子，并且动力学分析表明这种抑制不是竞争性的。抑制MMps活性的抑制剂：人们做了大量工作，试图从草药、植物、水果和农作物等自然资源中寻找基质金属蛋白酶的抑制剂（MMPIs）。从临床应用的草药入手，筛选了将近90种常用草药提取物，从中得到黄芩 、肉桂、卫矛、厚朴和华钩藤，这几种对MMPs有较强抑制作用的草药提取物。进一步在卫矛中成功分离出具有强抑制活性的小分子化合物咖啡酸。Larcom等发现覆盆子、黑莓和圆野葡萄的水提取物对MMP-2和MMP-9有抑制作用。
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