开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一．研究背景及研究目的自1942年Waddington提出表观遗传概念以来，越来越多的研究证实表观遗传的调控是一个动态可逆过程，正常时可以维持正常的细胞表型，紊乱时则会导致某些疾病的发生。
从微观上看，表观遗传调控有赖于DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、非编码RNA调控、染色质重塑以及核小体定位等五大调控机制的正常运行，任何一调控机制发生异常，都将影响染色质的结构功能和基因表达，导致细胞表型发生改变，从而引起癌症、复杂综合征以及多因素疾病等疾病发生[1]。
但表观遗传与基因遗传不同，表观遗传未导致遗传物质发生改变，只是改变了生物体的基因表达，这种由于基因表达水平发生变化而导致的细胞表型改变是可逆的，也就是说，可以通过某些治疗手段逆转人体的病理状态，从而使人体细胞基因表达恢复正常状态，这为疾病的治疗提供新的研究方向。
随着该领域相关研究的不断进行，科研工作者们发现以表观遗传蛋白家族为靶点的药物发现的新领域，通过研究发现具有开发潜力的表观遗传蛋白家族靶点，设计研发相应靶标药物，从而达到治疗疾病的目的[2]。
目前，在全世界科研工作者们多年的不懈努力下，对组蛋白翻译后修饰（甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化以及磺酰基化等）中所涉及蛋白质靶点的了解大大增加，其中组蛋白乙酰化修饰是当前表观遗传调控领域的研究重点之一[3]。
目前受到广泛认可的组蛋白乙酰化修饰机制为写-读-擦 (Write-Read-Erase)，即以组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HAT）为写入器（Writer），共价结合并乙酰化组蛋白尾部赖氨酸残基，中和带正电的组蛋白，增大组蛋白和DNA间的静电斥力和空间位阻，弱化两者间的相互作用，疏松染色质结构，促进基因转录的进行；以溴结构域（Bromodomain，BD）为阅读器（Reader），结合并识别乙酰化修饰的组蛋白，促使转录相关蛋白富集于特定的基因转录位点，调节基因的转录表达；以组蛋白乙酰去转移酶（histone deacetylases，HDAC）为擦除器（Eraser），将乙酰化组蛋白去乙酰化，使去乙酰化后的带正电荷的组蛋白与带负电荷的DNA紧密结合，紧凑染色质结构，抑制基因转录的进行（如图1）。
在正常情况下，组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程在细胞内处于动态平衡状态，此平衡与生长、发育、代谢、衰老等生理、病理过程密切相关，当平衡被打破，细胞极易发生病理性改变，从而导致疾病发生，例如含有溴结构域的蛋白质在癌症中经常失调，其参与产生多种易致癌蛋白质的基因融合，而且有研究表明许多致癌突变与BD本身有关[4]。
于是科研工作者们希望找到一类物质能够调节平衡组蛋白的乙酰和去乙酰化过程，从而达到治疗疾病的目的。
研究发现，BD小分子抑制剂能够通过竞争性抑制BD与乙酰化组蛋白从而调节人体内的组蛋白乙酰化去乙酰化平衡，并以其良好的成药性成为了当前新药研发的重点领域。
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