一、课题解决的问题
微管是细胞骨架的重要组成部分，每条微管中alpha;,beta;-微管蛋白二聚体以头尾相连的方式相接，形成细长的原纤维，13条这样的原纤维纵向排列组成一个中空的微管。微管对于维持细胞形态、细胞分裂、细胞转运等生命过程起着很重要的作用。
微管蛋白周围存在着与之相结合的蛋白，这些微管结合蛋白(MAPs)以不同的方式结合在微管蛋白上，有的结合位点位于两个二聚体的表面，有的则位于同一个二聚体的内部。同时这些微管结合蛋白对于微管的聚合和解聚也起着不同程度的促进作用。其中具有代表性的tau蛋白对于促进微管聚合就起着很重要的作用，而Stathmin则有助于微管的解聚。
基于微管蛋白对于细胞的重要作用，设计作用于微管蛋白的化合物，通过它们与微管蛋白的相互作用来促进微管的聚合或者解聚。
二、研究方法和技术路线
在beta;-微管蛋白的七个亚型中，beta;1，beta;2，beta;3的C-末端序列中都存在着三个谷氨酸连续排列的排列方式，谷氨酸的游离羧基在体内由于电离作用会呈负电性，因此设计可以产生正电性的精氨酸作为功能集团，期望通过正负电荷作用来影响微管的稳定性。具体设计化合物为三个精氨酸连续排列，同时在化合物中引入大环骨架，一方面环状化合物一定程度上限制了分子的柔性构象；另一方面与线型分子相比，环状化合物有利于增强化合物分子的亲脂性、穿膜性。具体设计化合物通式见附件一。
对于化合物环大小的确定，利用Chem 3D Pro 14.0软件对于n为1~30的不同环状化合物进行了最低能量优化。优化结果表明，当n为2, 4或者n大于20时，精氨酸中的三个胍基有明显朝向环内的趋势，而当5le;nle;20时，三个胍基朝向环外。因此，5le;nle;20时，更有利于胍基与受体进行作用，属于优势构象。对于5le;nle;20的化合物，根据三个胍基所在平面之间夹角的不同，可以分为五种情况：
N = 10, 15, 20时， 10alpha;, beta;, gamma;lt;gt;；
N = 9, 13, 16, 17时，70alpha;, beta;, gamma;lt;gt;
N = 5, 6, 7, 8, 12, 14时， 60alpha;, beta;,lt;gt;， 30gamma;lt;gt;；
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