新型RIP1抑制剂的设计与合成Ⅰ文献综述

 2023-02-17 08:02

开题报告内容:

一、拟研究的问题:

受体相互作用蛋白1(RIP1)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其功能受泛素化、 锌指蛋白及热休克蛋白等的调节,在细胞存活、 细胞凋亡及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用,进而在器官缺血坏死,炎症反应和肿瘤等疾病的发生发展中扮演重要角色。本课题基于文献调研,以经典II型激酶抑制剂为模板,利用经典药物化学原理,结合计算机辅助药物设计,通过分子对接,药效团拼合等手段,设计合成了一系列化合物,为RIP1通路的进一步研究奠定基础。

二、研究方法和技术路线:

经过文献调研,我们发现II型激酶抑制剂的普遍构成为:

1)一个头部铰链结合区域,用来占据普通状态下ATP中腺嘌呤的位置,这个区域可以由杂环组成

2)一个穿过gatekeeper边上的连接链区域,这个连接链普遍为3-5个化学键长,可以是高度柔性的柔性链,也可以是刚性环。这个链可以与gatekeeper形成氢键也可以给大体积gatekeeper留出足够空间。

3)一个氢键结合部分,可以是脲也可以是酰胺,需要与C-Helix和DFGmodify形成氢键,在这,酶选择性可以通过调控这一部分进行实现,当然,在某些特定情况,也有单独一根氢键的报道。

具体如图1所示

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