首先进行肽序改造（包括定点突变和Ex-4比对替换），以期发现具有更好降糖活性的多肽，总结肽序结构与GLP-1R/GCGR亲和力关系；然后选择降糖活性较好的GLU类似物，和具有较好血清白蛋白结合能力的小分子通过不同柔性连接臂，与不同的可替换位氨基酸位点相缀合，使之长效化。
继而对这些化合物进行耐 DPP-IV降解、血浆稳定性、降血糖、急性喂养等评估，评价其活性和药代动力学性质。
选择其中1-2个活性最好的化合物，对其作用机理进行深入研究，以期发现1-2个候选化合物。
一、 申请理由糖尿病是一种常见的能量代谢疾病，发病率逐年升高，严重威胁人类的健康。
目前世界上大约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4%，预计到2030年糖尿病患病人数将达到5.52亿。
因此，开发安全、有效的降糖药物，深入研究新的降糖作用机制成为目前科研工作者所关注的一个重要课题。
肠肽激素胃泌酸调节素（OXM）具有 GLP-1R 和 GCGR 的双重激动活性，已成为降糖减肥药物研究的新热点。
OXM自身可以减少胃酸和胰腺外分泌，抑制食欲；在高血糖环境下，可激动GLP-1R进一步抑制胃排空，抑制食欲，同时促进胰岛素释放，降低能量摄取，增加能量消耗，降低血糖，且无引起恶心的副作用；在低血糖环境下，可激动GCGR，促进肝糖原分解和糖异生，升高血糖。
OXM与GLP-1R 选择性激动剂相比，表现出更好的降低体重、降脂活性。
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