Ubc12的生物学功能及在肿瘤治疗中的研究进展
摘要：类泛素化修饰Neddylation是与泛素化修饰机制相似的蛋白质翻译后修饰方式之一，类泛素蛋白NEDD8经E1酶活化后，结合到E2酶上，最终连接到E3酶上与E3酶一起识别靶蛋白并对其进行类泛素化修饰。类泛素蛋白连接酶12（Ubc12）是目前已知的关键的NEDD8的E2酶之一，可以特异性介导NEDD8发生Neddylation修饰，而NEDD8被报道在多种肿瘤中过表达，因此以Ubc12为靶点进行干预可能成为治疗肿瘤肿瘤的有效策略。本文对Ubc12的生物学功能及在肿瘤治疗中的研究现状展开综述。
关键词：Ubc12，Neddylation，肿瘤
泛素化及类泛素化修饰是蛋白质翻译后修饰的重要过程，主要是将泛素或类泛素分子与细胞内靶蛋白共价结合进而调控蛋白的定位、代谢、降解等[1]，对维持细胞稳态起着重要作用。已被发现的类泛素分子主要有NEDD8、SUMO、ATG8、ATG12、FUB1、URM1等 [2]，其中NEDD8在维持包括酵母菌到哺乳动物等的生存能力中扮演着必不可少的角色[3]，它可以调节细胞分裂、信号转导、免疫应答以及动植物的生存生长等。NEDD8被E1酶活化后从E1酶的半胱氨酸活化位点转移到E2酶的半胱氨酸活化位点，与E2酶通过硫酯键结合，复合物最终结合到E3酶上，由E3酶介导NEDD8与靶蛋白结合发挥类泛素化修饰Neddylation作用。
Ubc12是一种有183个氨基酸的蛋白，作为NEDD8的E2连接酶而被广泛知晓，它参与到Neddylation的过程中发挥诱导蛋白降解，调控细胞增殖、凋亡、DNA损伤修复和细胞周期等功能[4]。在肿瘤中，蛋白质降解异常会导致肿瘤的恶化，促进肿瘤细胞转移性以及耐药性的形成，考虑到Neddylation修饰过程在调控细胞内蛋白质降解方面发挥重要作用，并且类泛素分子NEDD8本身也在多种肿瘤中表达显著上升[5]，因而靶向调控E2酶Ubc12可能通过影响Neddylation修饰成为治疗肿瘤的新策略。
1、Ubc12的生物学功能
1.1 Ubc12的蛋白结构和酶活位点
Ubc12由183个氨基酸组成，其中有四个功能域，UQ_con（33-168）、COG5078（26-171）、UBCc（33-169）以及PLN00172（30-165），对蛋白质翻译后修饰、蛋白质翻转和蛋白质降解等发挥作用。此外，Ubc12序列中还有两个区域值得关注，一个是Ubc12特有的N末端延伸区域，有26个残基，帮助Ubc12分别与E1、E3结合；另一个是E2共有的核心区域，有150个残基左右，包含了Ubc12的酶活位点。Ubc12的核心区域中有5个alpha;螺旋和6个beta;折叠，其中alpha;1螺旋在其羧基端相较于其他螺旋少了一圈，这可能是E1酶与E2酶特异性结合的原因之一，而alpha;5螺旋后紧跟着两股反向平行的beta;折叠，这在其他E2酶中未被发现[5]。
图1 Ubc12与E1酶复合物结合的整体结构[5]（见附件）
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