- HDAC相关介绍
1.1HDAC 的发现
20世纪60年代初，由于组蛋白中丰富的翻译后修饰过程，赖氨酸乙酰化被首次观察到。此后不久，又发现了催化正向乙酰化反应和反向去乙酰化反应的酶，并按逻辑分别命名为组蛋白乙酰转移酶(histone acetylases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)。不幸的是，尽管不准确，但这一历史命名法已经根深蒂固，因为我们现在知道赖氨酸乙酰化并不局限于组蛋白，而是广泛存在于多种细胞室的数千种人类蛋白质中的翻译后修饰过程。组蛋白的翻译后修饰过程是通过乙酰辅酶a的乙酰基转移到赖氨酸残基而产生的，可以通过HATs催化的反应，也可以通过无酶的过程。乙酰化可以显著改变蛋白质的生物学特性，同时也是被溴结构域识别的化学信号，溴结构域是在转录激活物中发现的蛋白质-蛋白质相互作用亚基[1]。同时，许多其他酰基辅酶a物种在体内也与赖氨酸残基发生类似的反应，从而产生不同的翻译后修饰过程。
赖氨酸乙酰化的逆转是由HDACs催化的酶切完成的。在人类中，根据其催化机制，有18种HDACs可分为两个家族。其中11种HDACs是锌依赖的金属酶，名为HDAC1 - 11，它利用水作为亲核试剂水解酰胺键。其余的7个利用NAD 作为辅助因子，将酰基转移到核糖糖的C2位置。虽然这两种酶家族都执行相同的酰赖氨酸裂解的化学反应，但术语HDAC通常指的是锌依赖的酶。
1.2HDAC抑制剂的发现
天然原型抑制HDAC，逻辑起点是模拟四面体氧阴离子酶中间体，设计一个分子，用细长的疏水连接剂配合活性位点锌阳离子，以适应底物结合通道。此外，它有助于将分子锚定在另一端的帽子，可以潜在地参与额外的结合与酶的边缘相互作用。事实上，这种由三种元素(锌结合基团、连接子和cap)组成的HDAC药效团的简单模型足以解释绝大多数HDAC抑制剂，并自1997年Jung提出以来得到广泛应用[2]。
在化学生物学的杰作中，布雷斯洛从DMSO开始作为细胞分化的先导，最终发展到更有活性的羟肟酸系列，最终形成亚甲酰苯胺羟肟酸(SAHA)。2006年，SAHA(现称vorinostat)成为首个获得FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的HDAC抑制剂，后来被默克公司收购。同时，在对其分子靶标进行鉴定之前，根据表型活性也发现了天然产物Romidepsin(3)。在2009年获得FDA批准之前，格洛斯特制药公司(Gloucester pharmaceuticals - icals)也将Romidepsin用于皮肤T细胞淋巴瘤的临床开发。另一种天然抑制肽螺旋藻抑制素A (OBP-801, 4)正在进行治疗实体肿瘤的一期临床试验[3]。同时，对曲古斯塔汀A作用机制的阐明引起了人们对羟肟酸作为HDAC抑制剂的巨大药物化学兴趣，它们仍然是对抗HDAC靶标的最受欢迎的锌结合基团。
在vorinostat之后，其他6个临床候选药物tefinostat (9)， CG200745 (10)， ricolinostat (11)， citarinostat (12)，CUDC-101(13)，和tinostamustine(14) 54出现了具有类似线性亚甲基链的脂肪羟基肟酸。vorinostat-HDAC8复合物的x射线结构说明了HDAC活性部位与羟肟酸的典型双齿配位[4]。
人类HDACs根据其与酵母HDACs的同源性、亚细胞定位和酶活性分为四类(I - IV)。I - II类和IV类是依赖于Zn2 的酰胺水解酶，而III类酶，也称为sirtuins，与之前的酶有很大的不同，因为它们使用NAD作为辅助因子。到目前为止，已经在人类中鉴定出11种HDAC亚型，属于Zn2 依赖组。I类HDAC家族包括HDAC1、2、3和8，主要在细胞核中检测到，其亚型8也存在于细胞质中。这些小蛋白广泛表达于各种人类细胞类型和组织中，对组蛋白和其他蛋白底物表现出高的酶活性，主要在控制和调节细胞的生存、增殖和分化方面发挥作用。II类HDAC家族又进一步分为两个亚类，IIa类(HDAC4、5、7和9)和IIb类(HDAC6和10)，包含在有限数量的细胞类型中表达的更大的蛋白。它们要么穿梭于细胞核和细胞质之间(即IIa类)，要么主要位于细胞质内(即IIb类)，比I类HDACs具有更多的组织特异性调节功能。HDAC11是唯一的IV类亚型，迄今为止研究最少，尽管最近有报道称，这种亚型在几种癌症中过表达，选择性损耗足以导致细胞死亡，并抑制多种癌细胞系的代谢活性
自1996年第一个HDAC抑制剂trapoxin,11被发现以来，人们对不同HDAC亚型的生物学和结构方面的知识有了很大的进展。此外，建立了新的分析方法，允许评价新合成的抑制剂的选择性。然而,科学界还没有能够证明优势,在条款,例如,增加疗效和/或减少不良事件的选择性HDAC抑制剂在pan-inhibitors(向single-isoform或股份),也因为这些抑制剂的扩张利益在其它治疗应用中,不同于癌症。然而，个体肿瘤的特征越来越多地表现为单一亚型或一类HDACs的过表达。但是，到目前为止，这些观察还没有转化为任何治疗优势，使选择性抑制剂优于泛抑制剂。
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