蛋白质中关键氨基酸的动力学模拟及研究
1 课题背景
1.1 蛋白质构象与transformer
对任何一个氨基酸序列已知的小分子蛋白质而言，其三维空间构型是由它的一级构象即氨基酸排列顺序决定的。通过特定的螺旋和折叠，这些原本呈直链状排列的氨基酸相互折叠缠绕而使整个分子具有特定的三维构象，进而拥有了完成完整生理生化作用的能力。
但是蛋白质的三维构象形成后，也并不总是一成不变的，例如门通道蛋白、马达蛋白、各种蛋白酶分子等等都是通过构象的细微变化来行使功能。研究发现在蛋白质与配体、蛋白质与蛋白质相互作用时，常常有正离子或其他小分子通过与蛋白质接近或接触而使蛋白质改变三维结构，这些离子、分子的浓度也对蛋白质的构象变化起着微秒的调节作用。但总体而言，这种结构的改变大多是是局部的、短暂并且是可逆的，同时构象的改变与该蛋白的功能相适应。
蛋白质三维构象的大幅异常变化通常与疾病相关。例如著名的疯牛病（也称牛海绵状脑病Bovine encephalopathy，BSE）是一种新型早老性痴呆症即新型克雅氏症，该病由朊病毒引起，朊病毒会使朊蛋白的三维结构发生改变而发生病变1。
但是近期研究发现，有另一类蛋白十分不同寻常，它的几种差别极大的三维构象可以自由地相互转换，不但没有致病性反而能行使不同的生理功能2。它的对应氨基酸序列可以折叠出不只一种空间三维结构，而且不同的三维结构之间差别很大，甚至行使的功能也没有相似点，对于这一类似乎可以在不同形态间自如转化的蛋白我们形象地称之为transformer。这类蛋白的数目也有许多，多为蛋白家族成员，对于它为何、如何大幅度改变自身结构的研究还在进行当中，对其中一种蛋白的研究认为是为了避免在mRNA转录过程中被提前终止。
通过对同一多肽的不同三维结构对比我们发现，往往是在某一个或某几个氨基酸的位置整个蛋白质结构发生了大幅度转折和改变，而其它残基附近构象的变化相对较小。由于蛋白质的三维结构需要X-晶体结构衍射等复杂步骤进行确证，面对一个三维结构未知，但氨基酸序列已知的多肽，如何定位这些特定的氨基酸成为了一个新的挑战。找到这些关键氨基酸对分析transformer蛋白的结构变化、探寻生理生化功能都是必不可少的。
1.2 国内外最新研究进展
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