天然Jolkinolide化合物的合成及生物活性的研究文献综述

 2022-12-03 07:12

1. 文献综述

大戟属（Euphorbia）为大戟科（Euphorbiaceae）植物中最大的一属，全世界约有2000余种，我国约有80余种[1]，且新种仍在被发现。大戟属植物资源丰富，适应性强，分布于不同的生态环境，从热带到亚热带，从陆地到沙漠均见分布。大戟属植物大多含有白色或黄色乳汁，《中药大辞典》和《中草药汇编》分别记载有32种和35种入药，民间常用作通便、利尿、止血、止痛以及治疗水肿、结核、牛皮癣、疥疮、肿瘤等疾病。

大戟的抗肿瘤活性研究得最为广泛，从狼毒大戟等原植物中分离到多种类型化合物，主要为二萜类、鞣质类、甾醇类等。二萜类化合物是狼毒大戟的主要成分之一，多具有较好的抗癌活性，主要为松香烷（Abietane）内酯型二萜，其中大戟内酯A和B（Jolkinolide A、B），狼毒大戟甲素（Fischeriana A）含量较高。经体外细胞实验测试有多种生物活性，但其中最主要的且表现最广泛的为抗肿瘤活性。

1972年日本学者Uemura等[2]首次从大戟属植物南大戟（Euphorbia jolkini Boiss）中提取分离到多个岩大戟内酯化合物并将其命名为 Jolkinolide A～E (1-5), 且药理测试发现其中一些化合物有一定的抗肿瘤活性，如Jolkinolide B (2)对人宫颈癌细胞HeLa, 鼠肉瘤细胞S-180, 埃利希腹水癌细胞和肝癌细胞均有显著的细胞毒活性作用。1999年Che等[3]从我国的传统中药狼毒大戟（Euphorbia fischeriana Steud.）的干燥根中提取分离到一些新的岩大戟内酯化合物如17-Acetoxy-jolkinolide A (6), 11-Hydroxy-jolkinolide E (8)等, 其中化合物11-Hydroxy-jolkinolide E (8)对小鼠巨噬细胞ANA-1和人外周血白血病T细胞Jurkat 具有良好的细胞毒活性，其IC50值分别为7.12nmol, 17.9nmol[4]。2000年Sutthivaiyakit等[5]从大戟属植物百步回阳（Euphorbia sessiliflora Roxburgh）中又分离到一个新的岩大戟内酯化合物(7)。

一方面由于受到天然提取物含量的限制，另一方面由于天然产物抗肿瘤作用靶点多、机制复杂的特点，此类化合物的抗肿瘤作用机制还不是十分确定。目前有关松香烷型大戟二萜的作用机制推测以下几种：诱导细胞程序性凋亡、促进胞内生物分子的不可逆亲核化、作为细胞内酶抑制剂和细胞膜耐药蛋白抑制剂。而诱导细胞程序性凋亡、促进胞内生物分子的不可逆亲核化是目前较为公认的作用机制。对于松香烷内酯型大戟二萜化合物的典型代表Jolkinolide型分子，由于具有alpha;-亚甲基-gamma;-内酯、alpha;,beta;-不饱和共轭内酯、环氧等药效基团结构，可以特异地、不可逆地受到IKK靶点中氨基酸的亲核基团，如：半胱氨酸Cys179、Cys59、Cys662和Cys716巯基等的亲核Michael加成进攻，使IKK受到抑制失活，而体现了非凡的抗肿瘤生物活性[6]（图 1）：

图1. Jolkinolide D与IKK靶点的不可逆亲核化作用示意图

研究发现松香烷内酯型大戟二萜化合物能特异而有效地抑制Ikappa;B激酶的激活，从而阻断NF-kappa;B信号通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡[7]。肿瘤细胞的生长和凋亡、血管生成和转移与细胞因子NF-kappa;B有密切关系。NF-kappa;B（nuclear factor-kappa;B）是一种细胞核转录因子，因其能够与B细胞免疫球蛋白的kappa;亲链基因的增强子kappa;B序列（GGGACTTTCC）特异结合而得名。目前已经鉴别和克隆出5个哺乳动物NF-kappa;B家族成员：NF-kappa;B1（p105/p50）, NF-kappa;B2（p100/p52）, RelA（p65）, RelB和c-Rel。NF-kappa;B/Rel家族在免疫、应激反应、以及细胞增殖、分化、凋亡中具有重要的调节作用。

静息状态下，NF-kappa;B/Rel二聚体与其抑制蛋白Ikappa;B结合在一起而滞留于胞浆中。Ikappa;B激酶（IKK）包括分子量为85KD的IKKalpha;和分子量为87KD的IKKbeta;，其多肽分区为激酶区、亮氨酸拉链样结构和螺旋环状结构。正常情况下，IKK以IKKalpha;，IKKbeta;和NF-kappa;B诱导激酶（NIK）三聚体复合形式存在；胞外刺激（如：T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（HTLV-1）、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）、白细胞介素1（IL-1）等）通过信号转到激活IKK上游激酶而使IKK活化，活化的IKK通过使其底物Ikappa;B特殊位点丝氨酸磷酸化、泛素化和降解，核转录因子活化，促使Ikappa;B降解和NF-kappa;B核易位，调节相应基因的转录。其中抑制IKK降解的启动是核转录因子信号途径的关键步骤，通过抑制此信号通路，即可有效抑制肿瘤细胞的恶性增殖和分化，促使细胞程序性凋亡。（图2）

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