开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拓扑异构酶I（Top I）是细胞内重要的核酶，主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构，参与复制、转录、重组和修复等所有关键的核过程。该酶现已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶点。目前经FDA批准上市的两个Top I抑制剂抗肿瘤药物——拓扑替康（Topotecan），伊立替康(Irinotecan)都属于喜树碱类化合物，均存在毒副作用强，易产生耐药性等缺点。这促使药物化学家们将注意力转向非喜树碱类TopI抑制剂的设计与合成研究。我们基于“骨架迁越”原理，从天然生物碱喜树碱（Camptothecin）的结构出发设计了具有苯并杂环骈合喹诺酮环骨架的新型非喜树碱类TopI抑制剂，拟合成7个该类衍生物初步阐明其构效关系。以期为有安全有效的新型TopI抑制剂抗癌药物研发提供有价值可参考的思路。
一、文献综述
DNA拓扑异构酶（Topoisomerase, Topo）是细胞内重要的核酶,主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构,因此控制了涉及DNA的细胞过程。真核细胞的拓扑异构酶根据其催化机制的不同,主要分为拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)和拓扑异构酶Ⅱ( Topo Ⅱ) 。其中,在催化过程中形成的中间产物造成了短暂的DNA单链断裂的称为TopoⅠ, TopoⅠ的活性对许多重要的生命过程如细胞DNA 复制、转录和重组等至关重要, 另外TopoⅠ还参与染色体的凝缩,影响染色体结构[1]。
1 拓扑异构酶I研究概况
1.1 拓扑异构酶I结构
人类拓扑异构酶I分子量约为100KDa,是一个单拷贝基因（位于第20号染色体上）编码的单亚基蛋白，pI8.1～8.3[2],由765个氨基酸残基组成，主要有4个功能区域：N端域（氨基酸残基1-214），核心域（氨基酸残基215-635），连接子域（氨基酸残基636-712），羧基端域（氨基酸残基713-765）[3-5]（ 图 1）
图 1 重组人类拓扑异构酶的结构
1.2 活性位点
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